domingo, 12 de novembro de 2017

O Efeito Placebo dos Stents


Um trabalho científico de qualidade merece um interpretação científica de qualidade. Não é isso que vem ocorrendo com o elegante estudo ORBITA, cuja leitura sensacionalista gerou manchetes do tipo “Stents não aliviam dor cardíaca, mostra estudo” (Folha de São Paulo) ou “Stents não melhoram sintoma de angina, diz estudo” (Revista Veja).

O ORBITA é um ensaio clínico inglês, recentemente publicado no prestigioso Lancet. Dentre os inúmeros ensaios clínicos que comparam angioplastia versus controle, este é o primeiro a cegar os pacientes quanto à alocação do tratamento. 

Ensaios clínicos prévios, todos abertos, são consistentes em não demonstrar redução de mortalidade ou incidência de infarto. Por outro lado, baseado em forte lógica e em observações abertas, acredita-se que a angioplastia contribui substancialmente no controle da angina. O ORBITA é o primeiro estudo devidamente preparado a avaliar este efeito.

Após a coronariografia e demonstração de lesão funcionalmente importante pelo FFR, pacientes com angina classe II ou III foram randomizados para angioplastia versus controle, sendo os dois grupos igualmente sedados para o procedimento. Desta forma, ficaram cegos os pacientes e seus médicos quanto à verdadeira realização do procedimento. Este avanço metodológico ajustou o resultado para um esperado efeito placebo do procedimento. 

Coincidindo com a experiência clínica, o estudo demonstrou que pacientes submetidos a angioplastia desfrutaram de melhora da angina. No entanto, de forma surpreendente, essa melhora não foi significativamente superior à melhora obtida pelo fingimento da angioplastia. Subtraindo um pelo outro, não sobrou um efeito verdadeiramente decorrente da dilatação do vaso.

Dor (angina) é um tipo de desfecho reconhecidamente susceptível ao efeito placebo. Mesmo um analgésico que tenha um mecanismo real oferece um efeito placebo adicional (o que é bom). Cientificamente, precisamos reconhecer quanto do efeito é placebo e quanto resulta do mecanismo primário do tratamento (efeito direto). 

O estudo ORBITA não detectou efeito além do placebo. 

Mas o que isso quer dizer? Isso prova que a dilatação do vaso e implante de stent não oferecem efeito anti-anginoso direto?


Interpretação de Resultado Negativo


Para interpretar um resultado negativo, devemos partir de uma premissa científica básica: experimentos científicos não se prestam a provar ausência de um fenômeno. Isso é impossível, por dois motivos. 

Primeiro, a frase “demonstrar que não existe” é uma armadilha filosófica. Se não existe, não podemos demonstrar. Segundo, para provar que algo não existe precisaríamos de  uma ferramenta observacional capaz de observar qualquer fenômeno, por menor que seja,  por mais efêmero que dure, por mais escondido que esteja. Isso não é possível.

Por exemplo, não é possível provar que não existem discos voadores. Como nenhuma observação tem lente de aumento infinita, o fenômeno pode ser tão discreto que não está sendo visto. Para demonstrar ausência, precisaríamos ser capazes de observar o infinito. Ainda não somos …

Sendo assim, o ônus da prova nunca pode estar na inexistência de um fenômeno, mas sim na existência. Isso explica a sequência do teste de hipótese. A premissa natural, nossa posição inicial, é a hipótese nula. Caso se demonstre o fenômeno, rejeitamos a nulidade e adotamos uma posição a favor da existência. Se o estudo não consregue rejeitar a hipótese nula, ficamos com a premissa básica = não sei se existe = não existe até que se prove o contrário.

Portanto, devemos evitar dizer que um estudo prova que algo não tem benefício. 

Mas vamos além nesta discussão. Quando estamos diante de uma observação negativa, precisamos avaliar qual o tamanho do fenômeno que a lente de observação do estudo era capaz de perceber. Pois o estudo é negativo para este tamanho de efeito, não tendo capacidade de sugerir inexistência de efeitos menores

O desfecho primário do ORBITA era tempo de exercício no teste de esforço, um desfecho que traduz o quanto a angina limita o paciente. Por ser um desfecho de caráter objetivo, este é muito utilizado na avaliação de efeito anti-anginoso.

O ORBITA tinha poder para detectar uma melhora de 30 segundos no tempo de exercício, decorrente da dilatação do vaso: subtraindo a melhora do grupo angioplastia pela melhora do placebo, sobraria 30 segundos. Mas o que significa 30 segundos?

Os autores partiram de evidências prévias de que o uso de drogas anti-anginosas superam o placebo em 55 segundos. Espera-se que a dilatação do vaso seja mais efetiva do que drogas. Assim, era provável que o efeito do stent fosse maior que 55 segundos. Mesmo assim, o estudo se preparou para detectar uma diferença menor que esta,  a de 30 segundos. Portanto, o ORBITA tem poder para detectar o benefício típico de intervenção anti-anginosas e até efeitos menores do que esse. 

Assim, o resultado do ORBITA pode ser resumido em duas frases:

  1. Angioplastia não promove um efeito anti-anginoso tipicamente esperado.
  2. Por outro lado, o estudo não prova inexistência de efeitos menos relevantes.

Não seria científico dizer que o estudo demonstra que “stents não melhoram sintoma de angina”.

Na verdade, o grupo stent apresentou uma melhora de 28 segundos e o grupo placebo de 12 segundos. Isso gerou um incremento de 16 segundos com a angioplastia (após subtraída do efeito placebo). Porém esse pequena melhora não alcançou significância estatística, portanto não sabemos se é real ou acaso. Mas não deixa de ser um indício de que pode haver alguma melhora. 

Vale salientar que o resultado se reproduziu de forma negativa em todos os outros desfechos secundários: escore de angina, classe funcional, qualidade de vida, tempo para surgimento de isquemia no exercício, escore de DUKE, consumo máximo de oxigênio. É um estudo consistente.

E essa é uma das utilidades de desfechos secundários. Mostrar a consistência do resultado primário. Errado é procurar um resultado positivo em algum desfecho secundário quando o estudo é primariamente negativo. Mas desfechos secundários podem reforçar o resultado primário.

De fato, é difícil encontrar algo que coloque em dúvida o resultado do ORBITA, por mais inquietante que este seja. E isso fica mais claro quando analisamos com cuidado os detalhes metodológicos.


A Veracidade do Resultado

O ORBITA é um ensaio clínico randomizado, cego para paciente, médicos e avaliadores dos desfechos, com número mínimo aceitável de pacientes (200) para gerar homogeneidade de grupos da randomização, sem potencial de viés de desempenho (cegamento, drogas utilizadas de forma semelhante), risco baixo de viés de observação (desfecho primário objetivo, estudo cego), analisado por intenção de tratar. Além destas questões clássicas, vale salientar cuidados adicionais:

  • Pacientes foram testados quanto à efetividade do cegamento e o índice foi perfeito (resposta igual entre os dois grupos quando os pacientes eram perguntados em que grupo estavam).
  • Mesmo sedados, havia um isolamento acústico que reduzia a possibilidade do pacientes ouvir o som dos procedimentos.
  • Em 69% a obstrução estava na descendente anterior, a mais importante coronária.
  • Classe funcional III (angina aos mínimos esforços) estava presente em 39% dos pacientes, sendo o restante classe funcional II.
  • Todas as lesões eram confirmadas pelo FFR como hemodinamicamente importantes e a média de estenose foi 84%.
  • Pacientes que teriam alguma lesão não angioplastada foram excluídos, evitando angina residual decorrente de outro vaso.
  • O grupo sham também manteve dupla anti-agregação plaquetária.


Surpreendente?

Na verdade, o resultado não é muito surpreendente, pois dor é muito susceptível ao efeito placebo e quanto mais complexo for o procedimento, mais forte será o placebo. Comprimido azul tem placebo mais forte que comprimido branco, placebo injetável é mais intenso que placebo oral e placebo caro é mais “eficaz” que placebo barato. 

Portanto, o resultado de que stent tem efeito placebo não é surpresa e de certa forma já havia sido demonstrado. 


Em 1960 foi publicado o primeiro ensaio clínico da história a utilizar sham no grupo controle de um procedimento cirúrgico. Coincidentemente, a doença em questão era angina do peito e o estudo foi publicado no American Journal of Cardiology. O estudo foi realizado para avaliar se uma popular cirurgia na época (ligadura da artéria mamária interna) realmente melhorava angina. Na prática, a melhora da angina relatada pelos pacientes entusiasmava os clínicos. Até que cientistas (céticos) resolveram testar a verdade. Fizeram um ensaio clínico onde todos os pacientes recebiam a incisão cirúrgica, mas apenas metade era sorteada para ligadura da artéria. O resultado? Igual ao estudo ORBITA. A melhora do grupo cirurgia também ocorreu no grupo sham. 

Portanto, já sabíamos que angina é um sintoma muito susceptível ao efeito placebo de intervenções. Porém esperávamos um maior efeito direto do stent.

E como fica a prática clínica?

Na prática clínica atual, quando o paciente tem angina estável, considera-se a intervenção coronária percutânea como um meio eficaz de melhorar os sintomas, melhor do que o tratamento clínico. Essa é uma indicação frequente. Isso muda depois do ORBITA?

Para responder a esta questão, devemos utilizar o pensamento científico bayesiano, calculando o valor preditivo negativo do ORBITA. Sendo o ORBITA um estudo negativo, qual a probabilidade de inexistência de um efeito direto minimamente relevante do stent?

Valor preditivo resulta da probabilidade pré-estudo da hipótese ser verdadeira e da qualidade do estudo. Antes do estudo, a probabilidade do stent melhorar angina era alta, com base na lógica e em estudos randomizados não cegos. O ORBITA é um estudo de boa qualidade, portanto deve ser capaz de promover uma redução desta probabilidade. Mas como partimos de uma probabilidade pré-estudo alta, terminamos com uma probabilidade pós-estudo ainda razoável. Devido à probabilidade pré-teste, o ORBITA não afasta de todo alguma melhora da angina.

Por outro lado, o ORBITA é suficiente para nos alertar que provavelmente superestimamos o benefício direto do stent na angina estável. O estudo reduz o “valor” do procedimento, colocando um pouco menos de peso neste benefício dentro de uma perspectiva econômica (benefício - custo). 

Benefício = evidência clínica x preferência do paciente
Custo = custo pessoal do paciente + custo monetário do sistema. 

Valor = benefício - custo. 

Nesta equação, o “valor” do stent ficará algo menor após o ORBITA, principalmente se a preferência do paciente pender ao tratamento clínico e/ou se o custo pessoal do paciente for individualmente grande (risco de complicações, por exemplo).

Há sempre uma questão filosófica quanto ao placebo, que já abordamos nesse Blog: se placebo promove uma melhora real, não poderíamos fazer uso disso? Bem, é interessante desfrutar do placebo quando este incrementa um tratamento que já tem efeito direto. No entanto, entraremos em um dilema ético ao propor “simular” para o paciente que algo funciona apenas para obter um efeito placebo. É uma linha tênue que se desenha entre o adequado e o inadequado.

Epílogo


A elegância do ensaio clínico ORBITA nos faz lembrar que medicina baseada em evidências nada mais é do que medicina baseada em humildade. A humildade de reconhecer que muito do que fazemos possui impacto menor do que imaginamos. Nem por isso fecharemos com a negação plena do efeito anti-anginoso do stent. Este efeito ainda é provável.

“Nudge” é um termo proposto pelo ganhador do prêmio Nobel de economia deste ano. Richard Thaler demonstrou que o pensamento humano é anti-econômico, superestimando ganho e subestimando custos. "Nudge" é um empurrãozinho que realoca nosso pensamento em uma direção menos enviesada. O resultado do ORBITA funciona como um “nudge” na direção do pensamento clínico racional.

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12 comentários:

  1. Professor Luis, bom dia. Qd o sr coloca que a prob pré-teste da hipótese de melhora da angina com stent é alta previamente, não pode correr o risco de estar superestimando?
    Pergunto, pois os estudos anteriores não eram cegos, abrindo a guarda pros importantes vieses de observaçao e desempenho. Ainda o quadro de angina como dor é um desfecho soft, porém com melhora da aferição pela genial avaliação do tempo capaz de suportar sob esforço físico. Consideramos como desfecho "duro"? Pq se considerarmos como desfecho mole, o fato de ser aberto e desfecho soft traria a probabilidade pós-testes prévios para não muito alto.
    Como perguntas de estudantes, querendo buscar preto e branco em terreno cinza da MBE:
    -Existe alguma forma objetiva de avaliar a perda de confiabilidade por um estudo ser Cegado ou Não? Como um Likelihood Ratio por exemplo;
    -Como determinamos se um desfecho classico soft como dor consegue ser "elevado" a Hard, ppalmente após parametrizaçoes, questionários validados e ppalmente nesse caso utilizando tempo capaz de suportar a angina durante esforço? Via consenso/votação em Meetings de Experts? (minha visão é como se fossem intermediários mas sempre tendendo pra softs - talvez uma tendenciosidsde minha pela falta de experiência :) )

    Sensacional a análise, obgdo Prof por compartilhar conosco. Somente aprendemos dia-a-dia.

    Grande Abraco.
    Alexandre Henrique

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    1. Adoro quando colegas são mais céticos do que eu.

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  2. Obrigado, Luis, pelo artigo. Ajuda a iluminar o caminho. Seu comentário foi cuidadoso e ponderado, sem alarmes ou declarações intempestivas. Valeu.

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  3. Excelente análise Luís! Que bom que você nos brinda com seus comentários nudges!

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  4. Mais interessante que apreender essa percepção elegante do que é um placebo face a uma intervenção, é notar que a prática clinica é traída pela nossa forma de pensar. Somos neandertais nas nossas verdades. Somos estreitos quanto às certezas e, talvez por isso, nos guardamos tão confortáveis na fortaleza da prepotência tecnica. Essa sua publicação é (mais) um ensaio sobre a nossa cegueira.

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  5. Parabéns pela incansável contribuição científica, pessoal e acima de tudo, PROFISSIONAL!!!

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  6. Muito bom Luís! Apenas uma curiosidade: houve alguma tendência a um melhor resultado na análise daqueles pacientes que estavam em classe funcional 3? E parabéns pelas suas análises.

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  7. * O tratamento não deve ser pior do que a doença. (Loeb)
    Vivemos em uma sociedade de ódio, vaidades e convicções. Basta se expressar de maneira convincente (o que se aprende em cursos de auto-ajuda) para que uma construção imaginária se transforme em realidade e certeza. Eu penso, logo é verdade

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  8. Olá Luis
    Excelente e educativa sua análise do Percutaneous coronary intervention in stable angina(ORBITA): a double-blind, randomised controlled trial.

    A título de um entendimento melhor da intervenção coronária que percutânea na doença coronária estável peço-lhe permissão para sugerir aos leitores do blog que leiam seu elegante PONTO DE VISTA
    Revascularização Miocárdica Guiada por Isquemia: o Reflexo
    Oculoisquêmico
    Ischemia-Guided Myocardial Revascularization: the Ocular Ischemic Reflex

    http://www.arquivosonline.com.br/2014/10204/pdf/10204016.pdf

    Abraço

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  9. Excelente análise Prof. Luis.
    De qualquer forma, penso que o estudo não muda nossa prática clínica, já que não podemos fazer uma angioplastia simulada e que a indicação de revascularização é em pacientes sintomáticos apesar do tratamento clínico otimizado.
    Abraço.

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  10. Me ocorreu outra questão e gostaria da sua opinião Prof Luis.
    Esse estudo tem validade externa?
    Na medida em que não podemos realizar uma angioplastia simulada, o estudo não pode ser generalizado para outras populações. E, se não tem validade externa, não tem significância farmacológico-clínica...

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  11. Olá, Luís:
    Achei uma notícia muito interessante e achei que vc gostaria de comentar.
    Um abraço.
    https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2664000?utm_source=facebook&utm_medium=social_jamaneur&utm_campaign=article_alert&utm_content=automated

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