sábado, 6 de setembro de 2014

PARADIGM-HF: o entusiasmo é proporcional à evidência?



No início desta semana, foi apresentado no Congresso Europeu de Cardiologia e simultaneamente publicado no New England Journal of Medicine o ensaio clínico PARADIGM-HF. A comunidade cardiológica tem considerado esta a mais importante notícia das últimas duas décadas quando se trata de insuficiência cardíaca. O entusiasmo a respeito deste estudo se deve ao fato de que, pela primeira vez em 20 anos, um tratamento mostra redução adicional de mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca. 

O PARADIGM-HF testa uma droga denominada LCZ696. Este que se parece nome de uma engenhosa molécula, na verdade é a combinação do velho valsartan com uma nova droga denominada sacubritil. Este sacubritil inibe a ação do neprilysin. O neprilysin age degradando boas moléculas, como peptídeo natriurético e bradicinina. Quando inibimos o neprilysin, aumentamos a concentração dessas boas moléculas, que têm ação vasodilatadora e natriurética. 

Antes do nos definirmos entusiasmados com o LCZ696, precisamos analisar o trabalho e determinar o nível de evidência em que este se encaixa. Determinado o nível de evidência, discutiremos a força de recomendação deste tratamento. O entusiasmo deve ser diretamente proporcional ao nível de evidência e força de recomendação. 

Começando pelo nível de evidência, este depende de três fatores: veracidade, relevância e aplicabilidade da informação.

Adianto que o grande diferencial desta postagem estará na análise de aplicabilidade. Mas antes de chegar lá, temos que passar por veracidade e relevância. 

VERACIDADE

Como sabermos, dois fatores podem interferir na veracidade da evidência: erros sistemáticos (vies) e de erros aleatórios (acaso). 

Em análise sistematizada, percebemos que o estudo tem baixo risco de viés: randomizado (evita viés de confusão), duplo-cego (evita viés de desempenho e viés de aferição do desfecho), análise por intenção de tratar (preserva a homogeneidade da randomização), pequena perda de follow-up. 

Quanto ao erro aleatório, este é um estudo com adequado poder estatístico e sem situações que reduziriam confiabilidade do valor de P: as conclusões positivas são baseadas em desfecho primário e em toda a amostra do estudo (em vez de desfechos secundário ou análise de subgrupo). 

Resta uma preocupação, que poderia reduzir a precisão dos achados: este foi um estudo truncado, o que predispõe a superestimava do benefício ou simulação de um falso efeito da droga. Salientamos, no entanto, que neste caso o truncamento não foi crítico. Já mencionamos neste Blog que quando mais de 500 desfechos são alcançados pelo estudo, o truncamento não implica em superestimativa do efeito do tratamento. Quando o PARADIGM-HF foi interrompido, todos os pacientes já tinham sido incluídos, apenas o follow-up teve uma redução de tempo. Assim, o estudo alcançou 2.031 desfechos, o que preserva sua veracidade a deleito do truncamento.

Sendo assim, este estudo tem validade interna, ou seja, o que observamos aqui não é resultado de ilusões causadas por viés ou acaso. É verdadeiro.

RELEVÂNCIA (IMPACTO)

Agora o próximo passo é avaliar o quanto este (verdadeiro) benefício é relevante. Quando ao tipo de desfecho, este foi o combinado de morte cardiovascular e internamento, ou seja, os dois mais importantes desfechos em insuficiência cardíaca. Na próxima postagem, usarei o PARADIGM-HF como exercício para analisar detalhadamente a medida pontual de impacto e sua precisão. Mas nesse momento quero ser mais prático e vou direto ao NNT: 21 pacientes precisam ser tratados para prevenir um desfecho primário (morte ou internamento) e 30 pacientes precisam ser tratados para prevenir uma morte. O que se observa é um tratamento de bom impacto na redução dos desfechos. 

Assim, o estudo é intrinsecamente verdadeiro e de resultado relevante. Vamos então pensar na aplicabilidade.


APLICABILIDADE

Agora, de posse da informação científica, precisamos olhar para nossa realidade e avaliar o quanto aplicável é a conclusão do trabalho. É a transição da validade interna do estudo (veracidade) para a validade externa de suas conclusões. 

Neste tópico, apresento o importante conceito de evidência científica indireta. Uma evidência pode ser indireta em relação a dois principais aspectos: tipo de paciente e forma de aplicar o tratamento. 

O princípio da complacência determina que evidências verdadeiras podem ser extrapoladas para populações ou formas de aplicação diferentes, desde que não haja uma grande razão para se acreditar que a extrapolação não dará certo. Por exemplo, quando usamos inibidor da ECA e beta-bloqueador na criança com insuficiência cardíaca, estamos extrapolando o conhecimento de grandes ensaios clínicos realizados em adultos. Fazemos isso pois não há uma grande razão para acreditar que o resultado será diferente. 

Observem que quando usamos o princípio da complacência, estamos adotando uma evidência indireta, pois esta não foi testada exatamente em quem faremos ou como faremos. Este princípio se baseia no fato de que interação (modificação de efeito de acordo com população ou circunstância) é um fenômeno raro.  O mundo funciona assim. 

No entanto, precisamos salientar que apesar de podermos extrapolar em certas situações, devemos reconhecer que quanto mais indireto é o trabalho em relação à nossa realidade, menor o nível de evidência. Ou seja, indirecteness é um dos critérios na definição do nível de evidência. Na medida em que trabalho vai se tornando mais indireto, mais se distancia da garantia de reprodutibilidade e o nível de evidência vai caindo. 

Por exemplo, parece adequado aplicar beta-bloqueador em um idoso de 80 anos com insuficiência cardíaca, mesmo que os trabalhos clássicos tenham 65 anos como média de idade. Porém, na medida em que a idade vai aumentando, mais indireta fica a evidência e mais dúvida nós temos da aplicabilidade. Será que o paciente de 100 anos com insuficiência cardíaca deve usar beta-bloqueador?

Vamos agora avaliar o quanto a evidência do PARADIGM-HF é indireta em relação à nossa realidade. Como falei, duas são as formas de um dado ser indireto: tipo de paciente e forma de aplicar o tratamento. 

Primeiro, vejamos tipo de paciente. Este é o primeiro grande teste do sacubritil, não só quanto à eficácia, mas também quanto à segurança e tolerabilidade. No entanto, este estudo tem uma peculiaridade, que é uma fase de run-in, ou seja, antes de serem randomizados, os dois tratamentos foram testados e só entraram no estudo os pacientes que toleraram o tratamento. Portanto só vemos aqui o resultado de pacientes selecionados para tolerarem a droga, o que reduz a validade externa do estudo quanto à segurança. E também quanto à eficácia, pois no princípio de intenção de tratar, má tolerância reduz eficácia. Ou seja, não estamos vendo o resultado testado em uma amostra que de fato representa a população. É uma amostra selecionada. Interessante notar que essa fase de run-in não é habitual em ensaios clínicos de fase III.

Desta forma, quando formos aplicar este benefício em nossos pacientes, teremos dúvida se o resultado seria o mesmo. Será que nosso próximo paciente não corresponde a um daqueles que nem entraram no estudo, pois não se dariam bem com a droga? 

Observem que isso não compromete a veracidade do estudo quanto ao tipo de paciente estudado  (baixo risco de viés), mas a superseleção pode ter distanciado o paciente do estudo do nosso paciente. Esta fase de run-in tornou a evidência indireta quanto ao tipo de paciente.

Quando observamos a tabela de características clínicas, vemos que são pacientes predominantemente em classe funcional II, com pressão sistólica de média de 120 mmHg. Ou seja, são pacientes compensados, estáveis, sem tendência a hipotensão, capazes de suportar os 320 mg de valsartan. Mas uma vez, é um amostra selecionada para que a terapia não gere problemas. Temos que ficar cientes disso. 

Mas é no segundo modo de evidência indireta que está o maior problema deste estudo: aplicação da terapia. Quando surge uma nova intervenção candidata a incrementar um tratamento padrão, esta nova terapia deve ser comparada a um grupo controle (sem a terapia), sendo que o grupo intervenção e controle devem fazer o mesmo tratamento padrão otimizado. Ou seja, o correto é comparar intervenção + tratamento padrão ideal versus tratamento padrão ideal. 

O que fez o PARADIGM-HF? Estranhamente, o tratamento padrão do grupo sacubritil foi melhor do que o tratamento padrão do grupo controle. Ou seja, na amostra o estudo, o grupo sacubritil objetivou um bloqueio do sistema angiotensina-aldosterona em dose máxima (valsartan 320 mg/dia), comparado ao grupo controle, que utilizou metade da dose máxima de enalapril (20 mg/dia, de forma fixa). 

Os autores mencionaram que usaram valsartan no grupo sacubritil (ao invés de IECA), pois a associação de inibidores do neprylisin com IECA causaria muito angioedema. Deram duas referência que suportariam esta afirmação: os estudos OCTAVE e OVERTURE, que testaram omapatrilato, um desses inibidores. Tive o cuidado de olhar estes estudos e nenhum deles testou associação do omapatrilato com IECA, apenas compararam os dois. E por falar nisso, a frequência de edema foi inferior a 5%. Portanto, me parece que inventaram uma justificativa para usar tratamento padrão diferente nos dois grupos. Mas mesmo que usassem drogas diferentes, que pelo menos usassem doses equivalentes. Porque usar dose máxima de valsartan do grupo sacubritil versus metade da dose de enalapril no grupo controle? A coisa fica tão confusa que pode passar desapercebida. Se pensarmos com calma, usaram drogas diferentes, pois assim o uso de doses diferentes ficaria menos evidente. 

Não importa que 20 mg/dia é a dose média de enalapril de estudos prévios (como foi mencionado pelos autores), o que importa é na amostra que está testando um a hipótese em questão, o grupo intervenção foi melhor tratado do que o grupo controle. Isso fica confirmado pela pressão sistólica mais baixa no grupo intervenção. 

Portanto, há duas possibilidades para explicar a redução de mortalidade no grupo do sacubritil: (1) a droga de fato reduz mortalidade; (2) a droga não tem efeito e o que estamos vendo é o benefício de um bloqueio mais efetivo do SRAA. Ficará sempre esta dúvida. 

MECANICISTA versus PRAGMÁTICO

Um estudo pode ser mecanicista ou pragmático. No primeiro caso, deseja-se demonstrar um conceito, por exemplo, sacubritil reduz mortalidade? No segundo caso, não importa o conceito, só precisamos saber o resultado prático: LCZ696 é melhor que enalapril 20 mg/dia?

Em um estudo mecanicista, o que acaba de ser discutido deve ser considerado um viés, ou seja, algo que falseia o resultado. Podemos optar por este caminho e invalidar estes trabalho.

Ou podemos interpretar o estudo como pragmático. Neste caso, esse problema não é um viés, é um problema de aplicabilidade. Um estudo pragmático não está analisando o mecanismo, está apenas testando a hipótese de que o LCZ 696 (sacubritil + Valsartan máximo) é superior a enalapril meia boca. E isso ficou demonstrado neste estudo, com baixo risco de vies.  

Acreditando na veracidade deste pragmatismo, precisamos analisar o quanto a comparação aqui realizada é indireta em relação a nossa realidade. Parece-me pelo menos moderadamente indireta, pois meus pacientes de CF II, PAS = 120 mmHg e boa função renal estão usando dose máxima de IECA e não metade da dose. Sendo assim, eu não tenho certeza de que o tal LCZ será melhor que o IECA de meu paciente. 

E se meu paciente estiver com uma dose mais baixa de enalapril, mas está evoluindo muito bem nos últimos anos, devo trocar pelo valsartan dose máxima + sacubritil? E se este paciente meu for um dos que seriam excluídos na fase de run-in, pois não tolerariam a hipotensão do LCZ696?

De acordo com o princípio da complacência, evidência indireta pode ser aplicada, porém quanto mais indireta, menor o nível de evidência. Sem a análise de aplicabilidade, classificaríamos o nível de evidência deste estudo pragmático como alto. Porém, após considerar o caráter indireto deste trabalho, devemos reduzir o nível de evidência para moderado.

Não temos aqui a evidência de melhor qualidade, o que torna menor sua influência em nossa conduta. A partir deste diagnóstico, discutiremos o nível de recomendação do LCZ696.

NÍVEL DE RECOMENDAÇÃO

Como recomendar um moderado nível de evidência? Neste momento, entra a utilidade do que é proposto pelo critério GRADE: definir a recomendação em forte ou fraca. A recomendação forte é a que deve ser feita em todos os paciente possíveis. Por exemplo, uso de IECA na insuficiência cardíaca. A recomendação fraca é a que deve ser ponderada caso a caso. 

Portanto, baseado no moderado nível de evidência, a recomendação para usar o LCZ696 no lugar de IECA deve ser fraca. Ou seja, devemos ponderar as peculiaridades de nosso paciente, se este é um virgem de tratamento, se é um paciente que está se dando muito bem com o esquema tradicional, além de questão logísticas como custo da nova droga. 

E para quem ficou incomodado com minha fraca recomendação, é só pensar probabilisticamente. O que significa um NNT de 21 para redução de morte? Significa que ao trocar o IECA por LCZ696 nosso paciente tem apenas 5% (1/21) de probabilidade de se beneficiar. Nossos bons tratamentos não são panacéias, portanto antes de entrar com tanto entusiasmo, precisamos ponderar os aspectos aqui discutidos. 

O entusiasmo com o PARADIGM-HF está exagerado.

19 comentários:

  1. Muito bom o texto. À princípio já tinha achado que foi um bom estudo, porém com características limitantes e que precisaríamos de mais estudos pra fortalecer a evidência. Vou tentar ler mais alguma coisa pra poder discutir melhor na aula da FUNCORDIS desse mês. O senhor já viu o vídeo do NEJM com especialistas discutindo o estudo?
    Att,

    Ana Cristina Novaes Primo - E 1 FUNCORDIS

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  2. Bem, ainda que a justificativa apresentada procedesse, então por que não usaram o mesmo BRA (Valsartan) no grupo controle?
    O que me leva a pensar sobre o que esta ocorrendo neste e em vários outros estudos tão bem dissecados por você, que já lí neste blog ( Alias me permita fazer mais este elogio: considero este blog um presente a comunidade).
    O que acontece quando uma grande soma de recursos está para ser gasta em um estudo como este? Como fazer "profilaxia primaria" para assegurar um resultado confiavel?
    Talvez possamos repensar outro paradigma, aquele de diz que manda quem paga a conta. Porque de fato, quem paga a conta ?

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  3. Confesso que fiquei meio perplexo.
    Os investigadores disseram o seguinte sobre o estudo, publicado no sítio do American College of Cardiology:
    They noted their findings provide "strong evidence" that combined inhibition of the angiotensin receptor and neprilysin in chronic heart failure patients is superior to inhibition of the renin-angiotensin system alone.
    Até aí vamos entender , foi manifestação de parte interessada.
    Entretanto a publicação do estudo veio acompanhada de editorial da New England Journal of Medicine , o qual classificou o estudo como notável , diz que a droga ( LCZ696) teve sucesso muito convincente na população estudada que, segundo o editorial, foi semelhante a dos outros estudos envolvendo pacientes com insuficiência cardíaca leve a moderadamente grave .
    Sem querer insinuar nada acho inevitável pensar até que ponto pode chegar a influência do patrocinador do estudo ( Novartis) .
    Att.
    Marcos César Alves

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  4. Comentário enviado por Flávio Fuchs por Email (postagem autorizada pelo autor):

    Prezado Luis,

    Muito bom, como sempre, concordo com a análise criteriosa e conclusões. Como não tenho o compromisso de manter um blog educado, acrescento alguns pontos:

    1. Trata-se de mais uma grande pilantragem corporativa, com seus sócios da academia.

    2. Comparação "unfair": dois fármacos em dose plena versus um fármaco na metade da dose; o delineamento ideal para identificar a utilidade do novo bloqueador requereria sua comparação direta, sozinho, com valsartana ou enalapril. Delineamento simples, mas sabemos que não daria certo, esse remedinho novo parece pouco ativo biologicamente (os autores dizem isto).

    3. Dizem que usaram enalapril na dose testada previamente, é verdade para o SOLVD, mas no CONSENSUS a dose alvo era 40, ficou na média abaixo de 20 (era IC classe IV), mas muitos tomaram mais de 20.

    4. Para usar dose de ensaios prévios, tinham que ter limitado valsartana a 160, a dose do VALUE.

    5. E o benefício foi devido a diferença da PA, a frase dos autores que o ajuste para a diferença (grande) não explicou o efeito é inaceitável, pois não apresentam os dados. Sabe-se que só eu e um cara que morava no Himalaia, mas morreu, sabemos que as diferenças de PA explicam o efeito de drogas em trials de IC, DAC, AVC e outros.

    Mas o povo todo estará brevemente prescrevendo a nova pílula, fazendo os clientes venderem as galinhas para comprar e requerendo padronização e oferecimento pelo SUS. Pode ser que no "run in" do real world não seja bem tolerado, o povo pode desistir.

    Um abraço, Flávio

    Flávio Danni Fuchs, MD, PhD
    Associate Professor of Cardiology, FAMED-UFRGS
    Hospital de Clínicas de Porto Alegre
    Coordinator of the PREVER Study and IATS
    Researcher IA, CNPq, Brazil

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  5. A dose média de enalapril do SOLVD foi em torno de 11mg, enquanto a dose média no CONSENSUS foi de 18mg, com dose alvo de 40mg. Minha pergunta é em relação aos argumentos do autores do PARADIGM-HF, a respeito de a dose alvo do seu estudo ter sido 20mg. Os pacientes do SOLVD e CONSENSUS que não usaram as doses alvo do estudo, não o fizeram provavelmente porque não toleraram a dose alvo, seja por hipotensão, hipercalemia, confere? O fato de o PARADIGM-HF não ter tentado atingir a dose alvo de 40mg/dia de enalapril, poderia ter deixado de fazer essa dose em pacientes que tolerariam os 40mg/dia de enalapril, consequentemente deixando de beneficia-los com um maior bloqueio do SRAA?

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  6. O mestre LCC mais uma vez desmontando o mito de oráculo do NEJM.

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  7. Prof. Luís, obrigado pelo texto sempre esclarecedor e instigante.
    Permita-me apenas discordar de que eu não acho que a dose de enalapril 20mg/dia seja "meia boca". Porque achar que a dose de 40mg/dia é melhor que 20mg/dia na IC? Quais as evidências que suportam essa decisão?
    O colega anônimo acima está correto ao afirmar que no SOLVD a dose média foi de 11mg/dia, e no CONSENSUS foi de 18mg/dia. As evidências mais robustas do benefício do enalapril, portanto, não são com a dose que hoje consideramos "plena". Veja que o grupo LCZ apresentou mais hipotensão, pois tinha doses maiores de bloqueadores do SRAA. Se os coordenadores do estudo PARADIGM-HF adotassem uma dose elevada de enalapril para comparação, talvez hoje estaríamos discutindo a maior incidência de hipotensão e outros efeitos colaterais no grupo controle. Além disso, a questão das doses dos IECA na ICC foi abordada em três estudos diferentes (NETWORK, ATLAS e High Enalapril Dose Study) e os resultados são negativos (exceto para o lisinopril no ATLAS). Em um interessante editorial sobre o assunto (Delahaye F, de Gevigney G. Is the optimal dose of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure definitely established? J Am Coll Cardiol. 2000;36(7):2096-2097), os autores afirmam "All trials put together, the conclusion is that doses of enalapril >20 mg/d are not more efficacious than standard doses, but that we should always try to reach a dose of 20 mg/d (10 mg twice daily) of enalapril in patients with CHF due to systolic dysfunction".
    De toda a forma, concordo com seu negrito de que ficará sempre a dúvida: se o benefício é do fármaco em si ou de um melhor bloqueio do SRAA.

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  8. Colegas, este meu comentário serve de resposta a vários comentários acima:

    1) Há uma grande diferença entre dose média de 20 mg e dose fixa de 20 mg. Dose média significa um espectro de doses distribuidos de forma normal, individualizados de acordo com o paciente, desde de doses bem pequenas a doses grandes, resultando em média de 20 mg. Isso é muito diferente de dose fixa de 20 mg, onde todos estão usando a mesma dose. Portanto, o esquema de enalapril feito do PARADIGM-HF (fixo = média) pouco simula o que foi feitos nos estudos que validaram esta droga inicialmente (variação = média).

    Por fim, do ponto de vista de prova de conceito, dentro de um estudo em que a dose comparada é valsartan 320 mg, enalapril dose fixa de 20 mg é evidentemente meia boca.

    Cuidado com o sofisma dos autores deste trabalho.

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    1. Cuidado com a dose de Valsartan usada no Estudo. Não é 320mg/d. A Maior dose do Sacubtril/Valsartan é 97/103mg, como é usado 2x/dia a dose máxima atingida da Valsartana é 206mg/d, muito longe dos 320mg afirmada no post acima.

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    2. Meu Caro acompanho seu blog, mas acho que desta vez você deu alguns argumentos inválidos, a dose média do enalapril neste estudo foi maior que a dose média utilizada no SOLVD e no CONSENSUS! abraço

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  9. Colegas,

    o argumento usado pelos autores de que está demonstrado que dose otimizada de enalapril = metade da dose é mais um sofisma. O estudo ATLAS não avaliou tratamento otimizado versus metade da dose. Este estudo testou duas doses fixas e tentar usar uma dose máxima de forma fixa pode ser prejudicial e não é o que fazemos na prática. Mesmo assim, o ATLAS demonstrou redução de reinternamento.

    Quem fez isso corretamente foi o High Dose trial, porém este é um estudo de apenas 250 pacientes, com poder apenas para uma grande redução de mortalidade, que estranhamente não colocou reinternamento como desfecho, o que representaria o desfecho mais susceptível a este benefício adicional.

    Já o estudo Network testou 2.5 mg vs. 5 mg. vs. 10 mg 12/12h. Não comparou com 20 mg 12/12h.

    Temos que analisar as evidências cuidadosamente antes de aceitar este argumento dos autores.

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  10. Luis Cláudio, gostaria de saber porque voce não calcula o intervalo de confianca do NNT ao inves de calcular o NNT médio, como neste caso. Dependendo do intervalo de confiança do NNT para mortalidade poderíamos ter uma variação que não justificaria mencionar um impacto clínico tão importante. O que voce acha ? Observação: acho que para mortalidade, um NNT de 20 está de muito bom tamanho, principalmente quando voce compara com outras terapias (CDI p. ex).

    Abraços

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  11. Luis, você nos traz uma análise bem fundamentada deste estudo que foi a grande vedete do Congresso Europeu de Cardiologia,em Barcelona. Tive a oportunidade de assistir a apresentação do Dr.Milton Packer e fiquei impressionado com a eloquência com que apresentou o PARADIGM-HF, como se fosse a última maravilha, enfatizando o valor de p (point zirou,zirou,zirou,zirou... )
    No entanto, os teus argumentos analíticos, corroborados pelo Prof.Fuchs., nos dá um melhor entendimento do estudo. Thanks!

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  12. Uma espécie de reparo, que não altera muitas das conclusões aqui mencionadas: o omapatrilat é de facto simultaneamente inibidor da endopeptidade neutra e da ECA.
    De resto muito obrigada pela análise.
    Micaela Santos

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  13. Prezado Luis,
    Muito elucidativo o teu post sobre o PARADIGM-HF.
    Apenas algumas observações: o omapatrilato é um inibidor da neprilisina com inibidor da enzima conversora da angiotensina. Portanto, não há comparação dele com enalapril pois ele já é um inibidor da ECA. Os estudos de fase II demonstraram 0,9% de angioedema confirmado (4 casos com necessidade de ventilação mecânica) e mais 1,0% de possível angioedema. O estudo OCTAVE teve 2,17% de angioedema no grupo omapatrilato contra 0,68% no grupo enalapril, e uma análise de severidade (?) demonstrou que o angioedema foi mais severo no grupo omapatrilato. Em afro-descendentes, a incidência de angioedema superou 5%. Na época, como o objetivo era vender essa medicação, os investigadores disseram que o perfil da medicação era favorável, pois a redução de ~3mmHg de PAS e 2mmHg de PAD encontrada poderia reduzir mais eventos cardiovasculares (inferência) do que causaria angioedema - o comitê do FDA não engoliu (5x1 contra a aprovação da droga). Daí surgiu a idéia de usar valsartana na combinação.
    Abraços,
    Eduardo Dytz

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  14. Prezado Eduardo, corroborando com sua observação, o que os autores quiseram nos induzir a pensar que a associação de Neprilysin e IECA causaria muito angioedema. Mas eles citam dois estudos de Omapratrilato (Ref 17 e 18). Foi isso que quis mostrar na postagem, não tem nada a ver.

    "The combined inhibition of ACE and neprilysin was associated with serious angioedema.17,18"

    Caso realmente não fosse possível a associação com enalapril, o estudo deveria ter valsartana nos dois grupos e randomizar para sacubritil ou placebo. Aí seria uma comparação justa.

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    1. Deixar o grupo controle sem o que há de melhor evidência para ICFER (IECA) não seria anti-ética? Uma vez que BRA seria usado na intolerância ao IECA. Acho que por isso não se fez VASlSARTAN x SACUBITRIL/VALSARTAN

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  15. Dr Luis! Parabéns pelo texto e pelo blog!

    Sobre a dose de ieca, só queria lembrar que o CONSENSUS estudou pacientes com IC CF IV... Mais graves do que os do estudo em discussão... Talvez por isso nao tenha chegado mais próximo das metas de dose de enalapril. Diferente deste estudo, que tinha 20mg/d como meta.

    Ótima discussão!
    Grande abraço!

    Gerhard da Paz Lauterbach
    Preceptoria de clínica médica e propedêutica - HC FMUSP

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