quinta-feira, 12 de janeiro de 2017

Papai Noel deve usar estatina?



Passado o período natalino, Papai Noel entra em uma fase do ano mais tranquila, com tempo para cuidar de sua saúde. Ao recebê-lo no consultório, estamos cientes de que não devemos pesquisar doença coronária obstrutiva neste ilustre cliente, como discutido em postagem antiga deste Blog. Sob a ilusão de proteção clínica, estaríamos incorrendo no fenômeno de overdiagnosis. 

Por outro lado, em se considerando a avançada idade de Papai Noel, seu risco cardiovascular não é baixo. Naturalmente, temos intuito de reduzir a probabilidade de um evento cardiovascular em Papai Noel. Ao percebermos que seu colesterol LDL é de 140 mg/dl, nos vem o pensamento de discutir com nosso paciente a possibilidade do uso de estatina. No entanto, somos rapidamente frustrados pela lembrança de que o recente Guideline do US Prevention Task Force propôs que estatina não seja indicada após os 75 anos, por falta de evidências.

O intuito dessa postagem é refletir a respeito deste posicionamento do guideline. Mas antes de tentar responder a pergunta do uso de estatina por Papai Noel, vamos colocar as coisas em ordem. Há uma primeira pergunta mais importante, que nos serve de reflexão em relação ao paradigma científico: sob a ótica de evidências, Papai Noel existe?

Papai Noel existe?


Não entendo a angústia de alguns pais a respeito da suposta inexistência do Papai Noel. Uns até revelam para seus filhos essa inexistência, pelo temor de estarem traindo a confiança das crianças. Outros alimentam a suposta fantasia até quando podem. Mas são raros aqueles que percebem o fato incontestável de que Papai Noel existe. A raridade do verdadeiro reconhecimento de Papai Noel decorre da questão ser normalmente analisada pela ótica científica errada.

Podemos estudar o universo sob duas óticas filosófico-científicas: realismo ou idealismo. Realismo se aplica ao teste de conceitos objetivos, já o idealismo se refere a situações em que nossa própria percepção modifica a realidade. 

Se Papai Noel existe é uma pergunta a ser respondida pela ótica científica do idealismo. Observem que nosso comportamento a respeito da perspectiva de Papai Noel faz com que ele se concretize em realidade. Quando uma criança escreve uma carta pedindo um presente e esse presente chega na noite do natal, a realidade de Papai Noel se materializa. É óbvio que Papai Noel existe. E como tudo que é real no mundo, Papai Noel não é exatamente justo. Tem aqueles que Papai Noel não passa na casa …

Esse fenômeno que chamo de “equívoco de perspectiva científica” resulta em conclusões incorretas. Em ciências sociais, devemos considerar uma postura mais permeada pela subjetividade, o idealismo. Papai Noel é um fenômeno socialmente verdadeiro. 

Trago esta reflexão, pois a prática médica deve também ser analisada pela ótica do social. Medicina é um fenômeno social. Portanto, há perguntas a serem cientificamente respondidas por métodos que contemplem o idealismo, como a influência de crenças na tomada de decisão médica ou a preferência de pacientes influenciando no desfecho de um tratamento. 


Estatinas são drogas benéficas ou tudo isso é mito?


Esta segunda pergunta também sofre do fenômeno de equívoco de perspectiva científica. Aqui a perspectiva correta seria a do realismo, porém diferentes pessoas têm diferentes opiniões a respeito do benefício (ou não benefício) de estatinas, cada um com tamanha ênfase que parecem tentar mudar a realidade a partir de suas ideias (perspectiva do idealismo).

Na perspectiva do realismo, a questão não é de opinião, mas sim de observar a realidade da forma mais acurada possível, sob a lente de um método (o científico) que nos previne contra vieses interpretativos. Ao aplicar corretamente o pensamento científico, nos tornamos indivíduos sem preferência. A questão não é de ideal, é de realidade. 

Vivo criticando condutas de minha própria especialidade cuja popularidade não é acompanhada de evidências científicas (rastreamento de DAC, implantes de stents inapropriados, controle excessivo da pressão arterial, beta-bloqueador em cirurgia não cardíaca, benefício clínico do exercício, benefício do vinho). Mas uma coisa que não posso questionar é o demonstrado benefício das estatinas. Que eu conheça, não existe um tratamento cujo conceito de benefício esteja tão bem demonstrado e reprodutível por inúmeros ensaios clínicos randomizados.

Já escrevi neste blog diversas vezes contra a indicação indiscriminada de estatina para pessoas de colesterol baixo. Mas falar de indicação exagerada de estatinas é uma coisa, argumentar que estatinas não são benéficas é outra totalmente diferente. Seria anti-cientifico. 

Neste sentido há uma legião de inimigos das estatinas que usam de argumentos pseudo-científicos contra esta terapia. O lobby atual contra estatinas é intenso, percebendo-se uma postura idealista a esse respeito. Interessante que este lobby contra estatina normalmente vem acompanhado proposta de terapias alternativas não embasadas em evidências ou de uma postura pseudo menos é mais (pseudo, pois neste caso o menos resulta em menos benefício).

Portanto, sob a perspectiva científica correta para este caso (realismo), estatinas são drogas que reduzem eventos cardiovasculares quando usadas para redução do colesterol.

Então, se Papai Noel existe e o benefício de estatinas existe, Papai Noel deve utilizar estatina?


Papai Noel deve usar estatina?


O recente Guideline do US Prevention Task Force considerou que estatinas não estão indicadas para indivíduos muito idosos, pois não haveria evidências suficientes nesta faixa etária. Esta recomendação é baseada na ótima revisão sistemática realizada pelo Task Force, que nos mostra que ensaios clínicos com estatinas não representam bem indivíduos muito idosos. 

No entanto, este é um exemplo do aplicação caricatural (e inadequado) do paradigma da medicina baseada em evidências, como se tivesse que ter evidência direta para tudo. Esta é uma violação de um importante princípio da medicina baseada em evidências: o princípio da complacência, que respalda a utilização de evidências indiretas. 

Se concordarmos com o US Prevention Task Force de que não devemos utilizar estatinas em nossos muito idosos, não deveremos utilizar quase nada em muito idosos, pois quase nenhum ensaio clínico, em qualquer área, inclui suficientemente este tipo de paciente. 

O princípio da complacência é baseado em evidências. Evidências de que o fenômeno de interação é raro, ou seja, um conceito comprovado em um tipo de paciente, tenderá a se reproduzir em outros tipos de pacientes, a não ser que haja uma grande razão biológica para que o efeito não se reproduza. Esta é a base de pelo menos 40% das condutas médicas embasadas em evidências. Usamos antibióticos em infecções bacterianas diversas, não porque tem um ensaio clínico grande para cada infecção e cada antibiótico, o que temos são evidências de boa qualidade demonstrando o conceito de que antibiótico é benéfico em infecções bacterianas. Isso demonstrado, já é suficiente. Em postagem recente deste Blog, discutimos isso com profundidade.  

Corroborando com esta ideia, a própria revisão nos traz análises de subgrupo dicotomizando em pacientes com mais ou menos de 70 anos, demostrando consistência de efeito. Mas eles argumentam que poucos trabalhos incluiram pacientes com mais de 75 anos e estes não fizeram análises de subgrupos cortando em 75 anos. Por isso consideram que não está recomendado o uso de estatina em prevenção primária de muito idosos. 

Devemos nos perguntar: se está demonstrado o benefício da estatina na prevenção primária de indivíduos < 75 anos (redução de infarto ou AVC), há uma grande razão biológica para não funcionar nos mais idosos? A tendência é que se mantenha o efeito intrínseco, com um redução relativa do risco em escala semelhante. 

Não quero dizer que todo muito idoso deve necessariamente utilizar estatina. Estou simplesmente apontando o erro de considerar esse como um subgrupo a parte, no qual não está indicada a droga. A decisão quanto ao uso da estatina em Papai Noel deve ser individualizada e compartilhada com nosso cliente.

O interessante é que quanto individualizamos a probabilidade de benefício em Papai Noel, não nos afastamos da indicação, mas sim nos aproximados. Papai Noel, em sendo muito idoso, tem uma maior probabilidade de ter um infarto do miocárdio do que a população geral. Sendo assim, para uma mesma redução relativa do risco, haverá uma maior redução absoluta do risco e um menor NNT, evidenciando uma maior probabilidade de benefício individual em Papai Noel do que pessoas mais jovens. 

O verdadeiro diferencial do muito idoso está em um maior benefício concreto e não na falta de benefício. 

Quando se fala em muito idoso, normalmente se comete um erro de pensamento probabilístico. Já ouvi muitos falarem que como a expectativa de vida da população é 75 anos, uma pessoa de 80 anos está no lucro e não dá tempo de se beneficiar de terapias cujo benefício é de médio-longo prazo. Este raciocínio não considera o pensamento de probabilidade condicional. Uma pessoa que acaba de nascer, tem 75 anos como o momento de morte mais provável. Mas a cada ano que essa pessoa sobrevive, seu tempo de sobrevida vai aumentando, pois ela se mostra mais resistente. Passada a infância, a pessoa pulou o risco de mortalidade infantil, então já tem uma maior probabilidade de viver mais do que 75 anos, pois essa média está desviada pela mortalidade infantil. E curvas atuariais mostram que ao chegar aos 80 anos, a expectativa de vida média é 86 anos. 

Desta forma, se Papai Noel chegou aos 1.747 anos de vida (segundo um site confiável), ele é uma pessoa altamente resistente à morte e provavelmente terá mais 500 anos pela frente. O que quero dizer é que ser muito idoso, sob a ótica da probabilidade condicional, não é um motivo para niilismo terapêutico.

Claro que na decisão individualizada, o benefício deve ser confrontado com o risco de efeito adverso e de interações medicamentosas. Mas como tendência geral, a magnitude individual do benefício neste caso (NNT) tende a superar o risco deste tipo de droga, que sabemos ser relativamente segura. 

Portanto, se Papai Noel tem um colesterol maior do que 130 mg/dl e se quisermos reduzir seu risco de infarto, devemos conversar sobre o uso da estatina.

Conclusão


Meus amigos de direita acham que sou liberal, enquanto meus amigos de esquerda acham que sou conservador. Médicos especialistas (cardiologistas ou endocrinologistas) me consideram restritivo quanto ao uso de estatinas, porém os generalistas de visão mais holística me consideram entusiasta demais. Uma mesma posição realista pode soar conservadora ou liberal, a depender da perspectiva do leitor idealista.

Sendo esta uma situação objetiva, a ótica deve ser a do realismo, evitando posições políticas em relação ao assunto. Evidências científicas devem prevalecer, em detrimento de ideologias. Hoje parece ser politicamente correto falar mal de estatinas. E esta atitude muitas vezes vem acompanhada de um marketing em prol de pseudotratamentos não baseados em evidências. Da mesma forma, o crescimento da visão negativa às já antigas estatinas é acompanhado do surgimento de novos  adventos farmacológicos contra dislipidemia. Não podemos ser ingênuos. Há interesses por todo lado.

Não há nada diferente com as estatinas, elas apenas sofrem do paradigma do NNT, como qualquer outro tratamento utilizado para reduzir risco de desfechos futuros. Normalmente precisamos tratar muitos para poucos se beneficiarem. É sempre assim, por isso devemos reservar a preferência do uso para aqueles com maior probabilidade do desfecho, como Papai Noel. Estatinas não são panaceias, mas como muitos outros tratamentos, oferecem algum benefício. Não precisaria tanta controvérsia desnecessária. 

O caso das estatinas é um grande exemplo de opiniões médicas baseadas em posições políticas, em detrimento do pensamento baseado em evidências. O US Prevention Task Force escorregou nesse lobby e caricaturou o uso do pensamento baseado em evidências.

Em 2012 discutimos que Papei Noel não deveria fazer pesquisa não invasiva de doença coronariana. Agora em 2017, propomos que Papai Noel faça uso de estatina.

E, claro, não podemos esquecer: Papai Noel existe, obviamente. 

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domingo, 20 de novembro de 2016

Stent no Tronco (EXCEL Trial): Fato ou Ficção Científica?


Recentemente o EXCEL trial foi publicado no New England Journal of Medicine, o que desencadeou mensagens céticas pedindo que eu abordasse este estudo no Blog. Alguns colegas demonstraram desconforto com a credibilidade do estudo a favor da utilização da terapia percutânea no tratamento de lesões de  tronco de coronária esquerda. 

Este foi um ensaio clínico randomizado que testou a hipótese de não inferioridade da intervenção coronária percutânea com stent em relação à terapia cirúrgica, que é o tratamento convencional para pacientes com este tipo de anatomia.

Para quem ainda não é familiarizado com o conceito de não inferioridade, leiam posts prévios deste Blog (1, 2, 3).

Interpretação Clínica do Resultado


Vamos começar pela margem de não inferioridade de 4.2% em termos absolutos para o desfecho combinado de morte, infarto e AVC. É uma margem muito tolerante (muito ampla)? Talvez fosse se estivéssemos comparando um tratamento modestamente vantajoso em relação ao tradicional (por exemplo, um medicamento cuja via de administração fosse mais prática). No entanto, aqui estamos diante de um tratamento cuja vantagem é enorme. Ou seja, resolver seu problema com o implante de stent é enormemente mais vantajoso do que abrir o peito para fazer uma revascularização miocárdica. Vantajoso em relação a complicações graves, ao sofrimento físico e psicológico, ao tempo de internamento, à cicatriz, etc. Nesta circunstância, é possível aceitar uma margem de não inferioridade mais ampla. 

Ao considerar a margem de não inferioridade de 4.2%, o estudo poderia dar significativo até mesmo se o limite superior do IC fosse de 4.1% a favor da cirurgia. E qual foi o resultado? O limite superior do intervalo de confiança foi 4.0%, fazendo com que o estudo fosse significativo (P = 0.02) para não inferioridade.

Em linhas gerais, 4% de risco absoluto é um aumento grande, mas se considerarmos a vantagem do tratamento percutâneo, este aumento se torna aceitável. 

A lição principal é que a análise da margem de não inferioridade não é apenas estatística, deve considerar o quanto vantajoso é o tratamento alternativo.

Observem que 4% de aumento de risco com o tratamento percutâneo, significa um NNT = 25 a favor da cirurgia. Ou seja, 25 pacientes abdicariam do tratamento mais simples (menos sofrimento) e fariam cirurgia (mais sofrimento), para que apenas 1 paciente se beneficiasse da conduta mais sofrida. 

Há formas diferentes de colocar isso em uma decisão compartilhada com o paciente: “Operando, você tem 4% de probabilidade de sair ganhando ou você pode dar a sorte (probabilidade) de ser 1 dos 25 que sairá ganhando ou você tem uma chance (odds) de sair ganhando de 1 para 24." Sabendo disso, você apostaria na cirurgia ou preferiria o tratamento mais simples?

No raciocínio de economia clínica, o preço do tratamento cirúrgico (mais sofrimento) é garantido. Porém o retorno do investimento não é garantido, há apenas 4% de probabilidade de retornar o investimento sob a forma de prevenção de desfecho cardiovascular (NNT = 25). Pensando economicamente, a maioria escolheria o tratamento com stent. Imagino que até mesmo cirurgiões que se tornassem pacientes prefeririam o tratamento com stent.

Mas tem outro argumento a favor do tratamento com stent. O limite superior do IC é o que pode ocorrer na pior das hipóteses, porém esse valor é sempre menos provável de ser verdade do que a medida pontual (central) do risco absoluto. Dentro de um intervalo de confiança, os valores não têm a mesma probabilidade de ocorrer. Quanto mais central o valor, mais provável. Portanto, depois de testarmos a hipótese estatisticamente pelo limite superior do IC, devemos olhar a medida pontual como uma análise complementar. E esta medida pontual foi praticamente zero (0.7%), indicando que é muito mais provável que os tratamentos sejam iguais, do que o tratamento percutâneo seja inferior à cirurgia na prevenção de eventos maiores.

Desta forma, considero esta uma evidência suficiente para colocar o tratamento com stent como uma opção, especialmente se o problema for limitado ao tronco e em pacientes de SYNTAX baixo, pois este estudo excluiu pacientes de SYNTAX alto. Esta alternativa fica ainda mais atraente se estivermos desconfortáveis pelo risco cirúrgico. 

Por outro lado, a cirurgia é melhor para controle de sintomas, principalmente em pacientes multiarteriais (NEJM 2015). Desta forma, se o paciente for multiarterial e tiver angina crônica, o raciocínio de economia clínica muda. Passa a ser muito mais garantido o retorno do investimento cirúrgico sob a forma de controle de sintomas. 

Embora eu julgue que a conclusão do EXCEL trial seja verdadeira e relevante, vale salientar duas espertezas que foram utilizadas pelo estudo para aumentar a probabilidade de sucesso em sua conclusão. 


Esperteza na Análise dos Dados (intenção de tratar)


Análise por intenção de tratar é a mais adequada em estudo de superioridade, pois evita viés a favor da superioridade de algum tratamento ao excluir pacientes que não receberam tratamento. Estes tendem a ser pacientes de pior prognóstico e a exclusão deles promove que (a despeito da randomização inicial) o grupo se torne de melhor prognóstico.

Por outro lado, o raciocínio no estudo de não inferioridade é inverso. Neste tipo de estudo, a análise de intenção de tratar enviesa o resultado a favor da hipótese que o autor deseja comprovar. Isto porque ao manter na análise pacientes que receberam o tratamento para o qual não foram alocados (cross-over), o resultado dos dois grupos tendem a se aproximar, ou seja, a incidência do desfecho primário fica mais parecida entre os dois grupos. Neste estudo, por exemplo, a análise por intenção de tratar manteria pacientes do grupo stent que foram operados e pacientes do grupo cirurgia que receberam stent. Isso vai na direção de mostrar resultados semelhantes, enviesa o estudo em prol da não inferioridade. 

Para evitar esse viés, se considera que a análise por protocolo (aquela que exclui pacientes que tiveram cross-over de tratamento) é a mais adequada (ou menos inadequada) em estudo de não inferioridade. Estranhamente, os autores não pré-definiram a análise por protocolo como a principal, preferiram considerar a análise por intenção de tratar como a primária. Fica claro aqui uma estratégia para tornar o estudo enviesado a favor da hipótese desejável. 
Perceber uma provável intenção de levar vantagem não garante que um indivíduo levou vantagem. Ou seja, isso não necessariamente anula o resultado do trabalho. No presente estudo, análise por protocolo (secundária) mostrou resultados semelhantes à análise por intenção de tratar. A conclusão do trabalho seria a mesma se (corretamente) a análise por protocolo fosse a primária. Por este motivo, considero que este viés no desenho do estudo não invalida seu resultado. 

A esperteza funcionaria se a análise por protocolo fosse negativa e a intenção de tratar (escolhida como primária) positiva. Daí suspeitaríamos que o resultado do estudo poderia ser um falso-positivo. Mas isso não ocorreu, as duas análises coincidiram. Fico com a veracidade do resultado do estudo.

Esperteza na Definição do Desfecho Combinado


O desfecho primário deste estudo é um combinado de morte, infarto e AVC. Este é um estudo de não inferioridade, no qual há razão para se achar que o tratamento cirúrgico é algo melhor do que o tratamento percutâneo nos componentes morte e infarto. Portanto está correto focar na não inferioridade da intervenção percutânea para estes desfechos. Mas observem o terceiro componente, AVC. Sabemos que cirurgia causa mais AVC do que intervenção percutânea, que quase não causa AVC. Portanto, ao colocar este componente em um desfecho combinado que testa não inferioridade do tratamento percutâneo, uma previsível vantagem em AVC por parte do tratamento percutâneo poderia compensar uma inferioridade deste nos desfechos morte e infarto. 

Não se deve colocar em desfechos combinados componentes que apresentem diferentes direções, pois uma verdade pode anular outra verdade. Idealmente, o teste de não inferioridade deveria ser em relação a morte e infarto. E o AVC seria analisado em separado, sob a forma de superioridade, como um desfecho de segurança.

A despeito disso, olhando os números, não houve mais eventos de AVC no grupo cirurgia que anulasse uma vantagem em morte ou infarto. Sendo assim, usarei a mesma frase que usei no caso da escolha por intenção de tratar: este viés no desenho do estudo não invalida seu resultado. 

Mas que foi uma combinação inadequada de desfechos, isso foi … Poderia ter sido comprovado uma falsa não inferioridade.

Isenção na Análise Crítica


Este estudo é um exemplo de que devemos ser isentos da análise crítica de um trabalho. Percebemos potenciais conflitos de interesse no desenho do estudo, porém não devemos nos emocionar com isso e jogar fora o resultado do trabalho. Principalmente quando se trata de um trabalho que randomizou 1900 pacientes com lesão de tronco de coronária esquerda para dois tipos de tratamentos intervencionistas. Não é porque o estudo cheirou a esperteza, que devemos desconsiderar seu resultado, caso a análise sugira veracidade. O estudo nos traz um resultado útil clinicamente.

O valor da informação proveniente de um trabalho científico pode ser maior do que o valor da intenção do pesquisador.


Enfim, Qual a Melhor Conduta?


Afirmei acima que o estudo sugere o tratamento percutâneo como uma alternativa válida. Mas qual seria a primeira opção, cirurgia ou stent? 

Se a única lesão importante for a do tronco de coronária esquerda, acho que este estudo respalda o tratamento percutâneo com a melhor opção, pois este tenderá a ser semelhante no controle de sintomas, não inferior na prevenção de desfechos maiores e é um tratamento muito menos desagradável. 

Por outro lado, se o paciente for multiarterial (metade dos pacientes do estudo), sabemos que a cirurgia é superior no controle de sintomas (NEJM 2015). Portanto, partindo de dois conceitos (o de não-inferioridade do tratamento percutâneo em desfechos maiores e o de superioridade da cirurgia em controle de sintomas), devemos tomar uma decisão individualizada pelo risco cirúrgico e pela preferência do paciente. 

Medicina baseada em evidências não é medicina baseada em regras ou copiada de artigos, pelo contrário, é o exercício da individualização, norteada por conceitos científicos.

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Objetivos Didáticos desta Postagem:

- Análise crítica da margem de não inferioridade
- Raciocínio de economia clínica
- Análise por intenção de tratar versus análise por protocolo
- Desfechos contra-direcionais como combinados

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sábado, 12 de novembro de 2016

Precisamos do Janeiro Branco


Saímos de um outubro rosa, entramos em um novembro azul. Todos os outros meses já estão ocupados por doenças e não há mais cores para todas elas. Segundo artigo da Folha de São Paulo, fevereiro é da leucemia, março do câncer de colo de útero e câncer de colorretal, abril é do câncer de testículo, maio é da hepatite, lúpus e câncer cerebral, junho do melanoma e leucemia, julho das hepatites virais, setembro das doenças cardiovasculares, câncer de pâncreas e suicídio, dezembro da AIDS e câncer de pele. 

Fico a me perguntar se a cultura mensal de homenagem colorida à doenças promove redução de mortalidade ou melhora de qualidade de vida. Intuitivamente sim, mas às vezes a verdade é contra-intuitiva. 

Esta é uma questão de economia clínica: há sempre um preço (não monetário) a pagar por nossas condutas, portanto precisamos avaliar qual o benefício que recebemos em troca do que pagamos. Vejamos primeiro o benefício, depois o preço relacionados aos meses mais coloridos do ano, outubro e novembro.

O Benefício (ou a falta dele)


Considerando que a tônica mais forte das campanhas é a detecção precoce dos cânceres, estas incentivam os rastreamentos em indivíduos assintomáticos, o que de fato aumenta a incidência dos diagnósticos. Porém evidências científicas adequadas não demonstram redução de mortalidade total pelo rastreamento azul (próstata) ou rosa (mama). 

Ensaios clínicos de boa qualidade, envolvendo grande número de pacientes, mostram idêntica mortalidade por câncer de próstata quando comparados indivíduos randomizados para rastreamento ou não rastreamento desta patologia. 

Já no caso rosa, acho as evidências ainda mais interessantes. Por exemplo, revisão sistemática da Cochrane mostra ensaios clínicos em que o rastreamento reduz (bem pouquinho) mortalidade por câncer de mama. No entanto, quando os trabalhos foram divididos por qualidade metodológica em dois grupos, os estudos de boa qualidade eram negativos, enquanto os estudos positivos eram os de pior qualidade metodológica. Porém o dado mais relevante está na análise de mortalidade total  (independente da causa). Os ensaios clínicos são consistentes em demonstrar semelhante incidência de morte total em pacientes rastreadas ou não rastreadas. 

No fundo, o que importa é salvar uma vida, e não trocar o mecanismo de morte em umas poucas pacientes. Na verdade, esta diferença de resultado entre morte específica e morte total sugere que para cada vida salva por um diagnóstico de câncer de mama, há uma vida perdida pelas complicações que advém do tratamento.

Mas vamos deixar mortalidade de lado. Será que o diagnóstico precoce pelo menos não melhoraria qualidade de vida das pessoas?

Estimativas científicas indicam que de cada 1000 homens rastreados para câncer de próstata, 120 sofrem biópsias de resultado normal, 100 são submetidos a tratamentos desnecessários, 29 se tornam impotentes e 18 incontinentes. Já no caso das mulheres, para cada 1000 rastreadas, 500 tem um resultados falso-positivo da mamografia, 100 terminam em biópsias normais e 6 recebem tratamento desnecessário. Tudo isso sem que em troca haja um benefício de redução de mortalidade. Portanto, mesmos os diagnósticos corretos se constituem em overdiagnosis: diagnósticos que promovem sequelas mentais e físicas,  sem trazer benefício que compense tudo isso. 

Claro que haverá um ou outro caso anedótico em que um homem ou mulher se beneficia, porém para cada caso desse, há um prejuízo que o anula. Desta forma, do ponto de vista probabilístico, o efeito é nulo. 

Em recente postagem sobre segurança perceptível, comentei que nunca houve uma vida salva pelos famosos coletes salva-vidas dos aviões. Passado alguns dias, um colega postou um interessante comentário, em que nos apresentava um caso documentado de vida salva. Era uma selfie de um passageiro boiando com o colete salva-vidas (salvou o celular também) com um pequeno avião afundando no mar do Havaí. Mas tem outra história que nos remonta ao raciocínio probabilístico que menciono no parágrafo anterior. Em 1998 um avião da Ethiopian Airlines fez um pouso forçado no mar. O avião se despedaçou e alguns passageiros presumidamente tiveram suas vidas salvas pelos coletes, pois caíram no mar, não afundaram e sobreviveram. No entanto, um número maior de pessoas morreu pois ficaram presas nas ferragens, presumidamente devido ao uso dos coletes. Houve mais prejuízo do que benefício. O raciocínio probabilístico não é individual, é coletivo.

Se pensarmos direitinho, a irracionalidade chega a ser caricatural. Mas não é por mal. Como mostra o psicólogo Dan Ariely (Universidade de Duke), o raciocínio econômico humano tende a ser irracional. Neste caso, prejudicamos nossa segurança real, em prol da segurança perceptível.

Mas alguns argumentam que os meses coloridos têm outros objetivos além de propor rastreamento, como conscientizar as pessoas em relação à importância dessas doenças ou promover estilo de vida saudável com fins de prevenir estes cânceres. Mas isso também não cola, pois não precisamos falar em câncer para promover estilo de vida saudável ou controle de fatores como obesidade. Bastaria falar em qualidade de vida. 

Além do mais, não há estudos (ensaios clínicos) que comprovem que mudança de estilo de vida reduz a probabilidade de câncer. Até mesmo para doenças cardiovasculares (onde a penetração causal dos fatores de risco é muito mais forte do que câncer), mudança de estilo de vida não se provou eficaz em reduzir risco. E de efetividade, nem se fala. 

Desta forma, fica bastante questionável qual o benefício real do ponto de vista individual e social proveniente das campanhas coloridas. Mas há um preço e este é o maior sentido desta nossa postagem. 

O Preço


O preço está na antecipação inútil de algo que pode nem mesmo acontecer.

Estudos de psicologia positiva demonstram que um dos determinantes da felicidade é o enfoque no momento presente. No entanto, a cultura ocidental tem uma tendência de se projetar excessivamente para o passado (ruminar fatos negativos) ou futuro (pré-ocupação com coisas que provavelmente nunca acontecerão). A probabilidade de uma pessoa morrer de uma dada doença é sempre pequena, pois há várias mecanismos de morte candidatos para uma dada pessoa. Propomos que as mulheres passem o mês de outubro pensando em câncer de mama, enquanto apenas 4% delas morrerão deste problema. Mas para resolver esta questão, criamos outros meses, um para cada doença, de forma que a população, pensando em todas, estará antecipando em algum mês do ano seu mecanismo de morte. Genial. Só que nada disso reduz o risco de morte. 

Assim, ocupamos nossa mente com o inexorável, passamos a vida na expectativa do que nos matará, e nos esquecemos de viver. Tudo isso, sem benefício em prolongamento de vida.

O Janeiro Branco


Por estes motivos tenho pensado: precisamos de um Janeiro Branco! 

Claro, pelo menos um mês que tenhamos o direito de não falar em doença.  Um mês para se falar em qualidade de vida. Um mês em que a justificativa para que façamos exercício não seja prevenção de doença, mas sim o prazer de andar de bicicleta com os filhos em uma manhã de domingo. Um mês em que se diga que o sentido de evitar excesso de peso seria a vaidade de ficar mais bonito para conseguir um namorado legal ou de conseguir vestir aquela roupa de que tanto gosta. Ou um mês para dizer que gordinhos também são lindos e podem ter muitos namorados.

E nada melhor do que janeiro para fazer isso. Precisamos deste primeiro mês do ano para não ocupar nossas mentes com estas antecipações inúteis, de forma que sobre espaço para nossa criatividade no planejar de um novo ano. Sim, pois para ser criativo precisamos de um certo ócio mental. E nada melhor do que a cor branca para estimular o ócio.

Sim, precisamos de um Janeiro Branco, o Mês Sem Doença. 





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quarta-feira, 2 de novembro de 2016

Síncope, Embolia Pulmonar e o Temor do Overdiagnosis.



Um dos trabalhos recentes que mais despertou comentários e compartilhamentos nas redes sociais foi o estudo italiano PESIT, publicado no New England Journal of Medicine, que descreveu 17% de prevalência de embolia pulmonar em pacientes internados com síncope. Número que surpreende, dada a gravidade da primeira condição (embolia) e a usual benignidade da segunda condição (síncope). 

Este é o tipo de trabalho que ocupará espaço eterno em nossas argumentações clínicas, com garantida popularidade nas visitas de enfermaria. Pela impressionante dimensão desta prevalência, imagino que casos rotineiros de síncope passarão a ser vistos com mais atenção e cuidado para evitar que embolias passem despercebidas. Por outro lado, este também é o tipo de trabalho que predispõe ao viés cognitivo da superestimativa de um resultado científico.

Recentemente escrevemos postagem sobre a importância de analisar nossas evidências internas antes de acessar evidências externas. Agora me refiro a um segundo momento de análise de nossas evidências internas, que deve ocorrer depois da leitura do trabalho. Depois de avaliar um trabalho, concluindo por sua veracidade e relevância, precisamos avaliar: o resultado do trabalho modificou nossa percepção interna de forma proporcional à relevância do mesmo?

Este processo analítico é importante, pois seres humanos (médicos e profissionais de saúde são humanos) sofrem do viés cognitivo de superestimativa da relevância das coisas. Problemas viram catástrofes,  riscos baixos são hiperdimensionados pela confusão com dano, marcadores prognósticos passam a ser interpretados como bolas de cristal, tratamentos de usual benefício modesto são interpretados como se o NNT fosse 1. 

Portanto, ao ver um trabalho de tamanho impacto, devemos analisar cuidadosamente como este modifica nossas crenças internas. 

O Estudo PESIT


Este é um estudo de caráter descritivo e transversal, modelo voltado para avaliação de prevalência, o objetivo primordial deste trabalho. O estudo avaliou 560 pacientes internados por embolia pulmonar em 11 centros italianos, considerando não portadores de embolia 330 que tinham baixa probabilidade pré-teste pelos critérios de Well e d-dímero negativo. Os 230 restantes realizaram angiotomografia de artérias pulmonares ou cintilografia pulmonar, cujos exames foram positivos em 97 pacientes, correspondendo a 42% dos que realizaram o exame e 17% de prevalência na amostra total de 560. 

Apesar de que nem todos tenham feito a pesquisa de embolia por método de imagem (seria o ideal), considero a metodologia razoável. Se este eventual viés de informação tiver ocorrido, este estaria subestimando esta alta prevalência e não superestimando. Enfim, o estudo convence pela alta prevalência.

Neste contexto, devemos lembrar qual o valor clínico de estudos de prevalência. A grande utilidade destes estudos está na determinação da probabilidade pré-teste, componente chave do raciocínio diagnóstico probabilístico. Prevalência é sinônimo de probabilidades pré-teste, pois a frequência da doença em uma dada população corresponde exatamente à probabilidade do paciente naquela condição ser portador da doença. 

De acordo com o trabalho de Well, probabilidade pré-teste para embolia pulmonar acima de 5% configura pelo menos moderada probabilidade. Portanto 15% é uma probabilidade significativa, dada a gravidade da condição. Vejam então a relevância deste achado: ter tido uma síncope já garante moderada probabilidade pré-teste de embolia pulmonar. 

Suspeito que este achado (este é meu receio) transforme síncope em embolia pulmonar, ou seja, sempre que tivermos uma síncope, pensaremos em embolia pulmonar como uma possibilidade razoável. Pelo temor de embolia (dano), esta probabilidade diagnóstica tenderá a ser superestimada inconscientemente.

Mas será que síncope sozinha atribui aos pacientes moderada probabilidade pré-teste de embolia pulmonar?

A Prevalência

Estudos descritivos são muito mais sensíveis ao tipo de população estudada do que estudos analíticos. O princípio da complacência (validade do conceito em populações diferentes) não funciona em estudos descritivos, como funciona em estudos analíticos que testam hipóteses. Ou seja, prevalência e incidência são demasiadamente influenciados pela população estudada. Desta forma, devemos analisar cuidadosamente que população foi avaliada neste trabalho. 

Em primeiro lugar, como diz o próprio título, este estudo se refere a pacientes internados por síncope, o que já traduz uma população mais grave do que síncope em geral. Em segundo lugar, estes pacientes internados corresponderam a apenas 30% do total de síncope atendida nos 11 hospitais, ou seja, provavelmente o terço de pacientes mais complexos. Sendo assim, 17% é uma prevalência maior do que o que seria observado no paciente sincopal mediano. Temos que cuidar para que nosso viés cognitivo não influencie nosso pensamento a respeito de qualquer paciente com síncope, o que será uma tendência inconsciente. 

Outro detalhe é a manifestação que motivou o internamento. Os autores mencionam superficialmente que os pacientes foram “admitidos por síncope”. No entanto, em torno de 45% dos pacientes com exame positivo para embolia estavam taquipneicos. Ou seja, boa parte destes indivíduos tinham um quadro de insuficiência respiratória como sintoma, que poderia ser inclusive uma manifestação mais importante do que a síncope.

A Causalidade

Em segundo lugar, como já pontuamos nas lúdicas discussões sobre zika e microcefalia, co-existência não é o mesmo que associação. Este estudo demonstra apenas co-existência de síncope e embolia pulmonar. Associação seria demonstrada se houvesse um grupo controle de características semelhantes ao grupo síncope, evidenciando maior frequência de trombos pulmonares nas síncopes quando comparada a não síncopes. 

De fato, fico curioso em saber qual a prevalência de trombos pulmonares em idosos (76 anos, metade com mais de 80 anos), admitidos em hospitais terciários por outras causas.

A despeito do trabalho não testar associação, os autores tentam inferir uma certa causalidade quando concluem que a frequência de embolia pulmonar foi mais alta nos pacientes que tinham síncope inexplicada (sugerindo que a explicação era a embolia). No entanto, se formos observar os números, metade dos pacientes com embolia tinham uma causa definida para a síncope, nos permitindo pensar que nem toda embolia foi o causador da síncope.

Desta forma, devemos ter em mente que este trabalho não traz nem mesmo inferência de causalidade. Este se presta a descrever probabilidade pré-teste em uma amostra selecionada de pacientes internados, idosos e mais complexos do que o geral. E esta probabilidade pré-teste é para a presença de trombo em artéria pulmonar, não exatamente para o que conhecemos como embolia pulmonar clinicamente manifesta.

Em uma analogia (grosseira) com dor torácica, se fizéssemos coronariografia em todo octagenário com dor torácica de origem muscular, encontraríamos doença coronariana importante em mais da metade destes indivíduos. Porém isso não quer dizer que a dor foi causada pela doença coronariana. Deveríamos tratar a doença coronariana? Neste caso, me parece evidente que não. 

O Tratamento

No caso da embolia pulmonar, reconheço que uma vez vendo um trombo em artéria pulmonar, a tendência a anticoagular é grande por qualquer um de nós. Mas se isso for um trombo crônico? Ou até mesmo agudo, porém sem relevância? Quantos trombos devem ser formar em nossa árvore pulmonar momentaneamente e nosso saudável sistema trombolítico endógeno os dissolvem. Quantas pequenas rupturas de placas coronárias com agregação plaquetária local sofremos momentaneamente e nosso sistema resolve silenciosamente. Quantas células cancerígenas se formam a cada momento e nosso sistema de defesa as destrói. O sistema complexo é assim, o saudável é a variabilidade de medidas biológicas e de coisas que surgem e desaparecem a todo momento. 

Desta forma, estamos diante do princípio da equipoise (incerteza que implica na necessidade de teste empírico), sendo necessário demonstrar que a anticoagulação destes pacientes trará benefício clínico. 

Overdiagnosis

Não estou propondo que trombos grandes sejam todos deixados de lado. Uma vez detectando, fica difícil voltar atrás. O caminho está em reconhecer o potencial do overdiagnosis. A melhor forma de prevenir overtreatment é prevenir overdiagnosis

Devemos atentar para o overdiagnosis. Temo que o protocolo do estudo seja copiado. Ou seja, todo paciente com síncope realize um inespecífico D-dímero, que virá positivo com frequência (D-dímero positivo não tem valor), levando à realização de angiotomografia, que detectará em 40% dos casos trombos em artéria pulmonar.

A pesquisa de embolia pulmonar deve estar mais indicada em pacientes complexos, com probabilidade mais alta, de preferência algum sintoma associado. Neste sentido, o trabalho perdeu a grande oportunidade de criar um modelo probabilístico de embolia pulmonar em pacientes com TEP. Era só colocar as variáveis que na tabela 2 se associaram a embolia em um modelo multivariado e definir os preditores independentes. Por que isso não foi feito? Com um modelo multivariado, nosso pensamento passaria a ser probabilístico, evitando o viés de achar que todo pacientes com síncope tem embolia até que se prove o contrário. 

Conclusão


Este trabalho tem satisfatória qualidade metodológica, porém é do tipo que potencializa vieses cognitivos.

Primeiro, o viés da superestimativa de uma probabilidade geral. Considerando que a probabilidade pré-teste de síncope foi descrita em um subgrupo de indivíduo que não representa a maioria dos pacientes com síncope, devemos nos cuidar para que inconscientemente esta informação probabilística não influencie nosso pensamento na maioria das síncopes. 

Segundo, o viés de causalidade. Este trabalho em nada prova o conceito de que estas embolias foram as causas da maioria das síncopes. Estimo que foram as causas na minoria das síncopes sem sintomas típicos de embolia. Parte deles são trombos em artérias e não embolias clínicas. Da mesma forma que temos obstruções coronárias em dores não anginosas. 

Terceiro, o viés do pensamento univariado. Síncope = 17% de probabilidade de embolia. Se o estudo tivesse criado um modelo multivariado, poderíamos individualizar a probabilidade de embolia em cada paciente, selecionando os de mais alta probabilidade para serem investigados. 

Muitas vezes nos deparamos com evidências verdadeiras, mas com risco de serem mal interpretadas, influenciando nosso pensamento de forma inadequada. Nossa análise crítica não deve ser apenas da informação, mas do resultado da interação da informação com nosso modo de pensar.

Medicina baseada em ciência deve ter como um de seus pilares uma análise criteriosa de nosso processo interno de percepção das evidências.
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