quinta-feira, 23 de fevereiro de 2017

Ensaio sobre Pensamento Clínico (Econômico e Probabilístico)


Quando o Corriqueiro Vira Emblemático


Na prática diária, vivemos casos clínicos que nos parecem parte corriqueira da rotina, permeados pelo automatismo das condutas e por interpretações deterministas, negligenciando sem querer a probabilidade das coisas. Mas quando nos distanciamos destes casos e olhamos de cima, como se estivéssemos sobrevoando o terreno, a imagem da floresta (todo) prevalece sobre árvores (partes) e podemos perceber que alguns casos nada tem de corriqueiros.

Tenho um amigo médico … esse amigo tem um pai médico … meu amigo e seu pai viveram um corriqueiro caso clínico no final do ano passado. Neste caso, o pai era o “paciente” e meu amigo era o familiar do paciente. Como este é um caso ocorrido em uma distante capital do país, cuja narrativa veio da perspectiva do paciente, minha visão foi a do sobrevôo aéreo, a minha imagem foi do “todo”. E este “todo” foi emblemático.

Há 4 anos, o pai de meu amigo, assintomático do ponto de vista cardiovascular, foi submetido (sem suspeita clínica) a uma angiotomografia que demonstrou presença de doença coronária obstrutiva. Os médicos indicaram coronariografia invasiva, mas meu amigo perguntou o porquê daquele exame invasivo, visto que o pai era assintomático e o tratamento clínico poderia ser suficiente em indivíduos estáveis. Ele conhecia as evidências dos alguns ensaios clínicos que compararam intervenção versus não intervenção nestes casos. Como ninguém conseguiu justificar bem o porquê, o pai de meu amigo não fez a tal coronariografia e ficou em tratamento clínico ao longo desses 4 anos, mantendo a  estabilidade e qualidade de vida.

Até que o pai do meu amigo descreveu em consulta de rotina, no final do ano passado, uma certa limitação funcional aos esforços maiores, sem dor precordial. Bem, agora que a doença coronária dele estaria se manifestando, foi proposto novamente o cateterismo. Neste momento surgiu a tão desejada justificativa para o exame, a qual não havia sido encontrada anos atrás. Tudo que precisamos são justificativas. 

Chamo isso de Medicina Baseada em Justificativas. 

O médico prometeu a meu amigo que aquele era apenas um exame diagnóstico. Por algum motivo, meu amigo não acompanhou seu pai neste exame diagnóstico. Durante o exame, foi seu irmão que recebeu uma ligação do “hemodinamicista”, que explicou a necessidade de uma intervenção coronária percutânea naquele momento, pois “a coronária direita tinha uma lesão grave”. O coitado do irmão, sem saber o que dizer, deu o consentimento que o médico tanto precisava.

Há uma imensa diferença entre decisão compartilhada e decisão consentida. Os médicos as confundem.

O procedimento foi realizado. Ou melhor, tentaram realizar a intervenção coronária com implante de vários stents na coronária direita acometida de placas em toda sua extensão, porém não houve sucesso. O pai de meu amigo acabou por dois dias na UTI, onde foi mantido anticoagulado. Parece ter havido dissecção de coronária.  Com o passar de dois dias, não havendo intercorrência, ficamos aliviados. "Vamos torcer para as placas tanto manipuladas se estabilizem e tudo voltará ao normal." 

Mas os médicos não se deram por satisfeitos. Propuseram que o pai tivesse alta e voltasse depois do natal para uma nova tentativa de intervenção na coronária direta. A conduta parecia normal e necessária aos olhos de seu pai e da sua família, que se sentiam lutando conta o mal de uma grave doença, na corriqueira visão médica maniqueísta do bem e do mal. O bem deve lutar sempre contra o mal, sendo esta a origem da mentalidade do médico ativo.

Chamo isso de Medicina Baseada em Maniqueísmo. Uma visão religiosa. 

Já meu amigo não sabia mais o que fazer. E compartilhava comigo sua angústia de ver o “todo”, sem conseguir modificar as “partes”.

O corriqueiro por vezes é emblemático. Basta olhar com atenção.

Nesta postagem, não serei repetitivo em revisar mais uma vez a consistência dos vários ensaios clínicos em pacientes estáveis, cujo resultado limitam o benefício da intervenção percutânea ao melhor controle de sintomas, quando comparado ao tratamento clínico, sem promover redução no risco de infarto ou morte. Nem mesmo revisarei os ensaios clínicos randomizados (todos negativos) que testaram a estratégia de realizar ou não rastreamento para doença coronária. A postagem em que discutimos o screening da doença coronária em Papai Noel é uma boa fonte para revisão esse discussão, caso o leitor deseje. 

Na verdade, não há grande impacto em discutir evidências, pois a promoção  de  procedimentos inapropriados sempre traz a justificativa de que “aquele paciente em particular tem algo de diferente” que fará com que o procedimento funcione melhor, mesmo que não haja comprovação nisso. 

Ademais, qualquer revisão desta literatura será antagonizada pelo argumento de que agora o pai estava sintomático por sua limitação funcional. Esse caso agora se tornou diferente dos pacientes avaliados nos tais ensaios clínicos. 

No fundo, é fácil encontrar justificativas para procedimentos contrários às evidências, pois todo paciente tem suas particularidades e podemos escolher algumas como justificativa. 

Mais uma vez,  a Medicina Baseada em Justificativas. Justificativas existem para todos os gostos. 

Fugirei portanto da redundante revisão de evidências. Quero hoje discutir pensamento. Pensamento clínico aplicado a este caso, abordando três importantes componentes que com frequência se fazem ausentes da prática: o raciocínio econômico, o pensamento probabilístico e a diferenciação entre sintoma e qualidade de vida.


A Carência do Pensamento Econômico


O pai de meu amigo vinha em tratamento clínico, com evolução estável. Até que encontraram uma justificativa para mudar a conduta para invasiva. A justificativa foi uma possível redução de capacidade funcional, subjetiva, que não limitava suas atividades, nem piorou sua qualidade de vida, nem mesmo estava claro uma relação causal com isquemia miocárdica. Obesidade, síndrome de apnéia do sono, obstrução alérgica de vias respiratórias superiores, idade, tudo isso estava presente como causas concorrentes ou concomitantes. 

O pai do meu amigo mencionou o sintoma nesta consulta sem ter noção do impacto que sua menção teria no pensamento do médico. Ao mencionar, um forte link causal se estabeleceu entre  a “queixa” e a doença coronária diagnosticada há vários anos.

Faltou um pensamento básico de economia clínica: a magnitude do benefício do procedimento deve ser contrastada com o preço que se paga pela conduta

Primeiro ponto: a magnitude do benefício, limitada a melhora da sintomas, seria claramente pequena, pois o sintoma a ser melhorado era originalmente de pequena magnitude. Por melhor que fosse o tratamento em reduzir proporcionalmente o sintoma, a redução absoluta do sintoma seria pequena, pois o sintoma era pequeno. 

Além disso, o componente de isquemia miocárdica representa apenas das potenciais justificativas da limitação funcional aos grandes esforços.

Segundo ponto: qual o preço que o paciente pagou por esta pequena melhora de sintoma em potencial?

O preço principal foi perda de qualidade de vida. O pai de meu amigo estava ativo profissionalmente, animado com as festas de final de ano, quando planejava passar reunido com a grande família em outra cidade. A conduta transformou um indivíduo aparentemente sadio em um doente. 

E doente grave não viaja com fins festivos. Viagem cancelada. O pai foi orientado a passar o feriado de fim de ano em casa, esperando para voltar ao hospital e refazer o tal procedimento, apreensivo com a possibilidade de infartar a qualquer momento. 

Foi quando meu amigo me ligou e me lembrou da ironia: tudo isso tinha ocorrido nas vésperas do natal! Ele se referia à história de minha postagem antiga, em que Papai Noel foi submetido a um cateterismo neste mesmo período, estragando o Natal das crianças naquele ano, pois um recém-doente não teria condição de entregar presentes ao mundo inteiro.

Um simples pensar econômico poderia ter preservado o pai do meu amigo: o potencial benefício seria pequeno, mas havia uma possibilidade de malefício que (se ocorresse - e ocorreu) seria de maior magnitude. 

Você gostaria de apostar em uma (incerta) possibilidade de que uma intervenção promoverá melhora (parcial ou total ?) deste seu subjetivo sintoma, pagando em troca a possibilidade de perda de qualidade de vida? 

Deixemos o paciente escolher sabendo a realidade de sua decisão.

Há uma imensa diferença entre decisão compartilhada e decisão consentida. Os médicos as confundem.

É fácil para mim julgar esse caso depois de ter ocorrido uma complicação. Sem dúvida, a facilidade não invalida meu raciocínio. O meu argumento é que o pensamento deveria ter existido antes de saber que houve a complicação. Concordo que a probabilidade de que a angioplastia desse errado era pequena, mas a magnitude e probabilidade de benefício também era pequena. Pequeno por pequeno, é melhor deixar nosso cliente viver sua vida em paz. 

Sim, em paz, pois este tal sintoma não estava tirando sua paz !

Vamos agora ao segundo aspecto: o pensamento probabilístico. 


A Carência do Pensamento Probabilístico


A mente humana não pensa de forma probabilística, pensa de forma determinística. "Se eu não me afastar desse leão, vou morrer. Se eu fugir, vou sobreviver." Assim, essa forma determinística de pensar garantiu a sobrevivência da espécie sapiens. Os sobreviventes são deterministas. 

Desta forma, o médico sapiens superestima a probabilidade de benefício dos procedimento. Isso está demonstrado em recente publicação do JAMA Internal Medicine, que mostra a superestimativa de médicos quanto ao benefício de testes e tratamentos.

No fundo, a probabilidade era pequena, mas o médico sapiens não percebeu. 

O benefício aqui em questão não é infarto ou morte, pois já sabemos que o procedimento não reduz a probabilidade destes desfechos em pacientes estáveis. Por isso mesmo se esperou que o pai ficasse sintomático para desencadear todo o processo. Portanto o benefício em questão é melhora de sintoma. Vamos então estimar essa probabilidade de melhora de sintoma. 

Esta é um probabilidade condicional. A primeira condição, incerta, é que o sintoma seja decorrente de insuficiência cardíaca diastólica. Neste caso, há dúvida, pois como já falei, há outras razões que dificultam este paciente ter alguma dificuldade aos grandes esforços. Sendo otimista, darei como 33% de probabilidade. Em segundo lugar, tem a probabilidade de que o tratamento coronário melhore o sintoma. Sabemos que não há apenas o mecanismo de isquemia para disfunção diastólica, existem muitos outros mecanismos, sabemos que não existe apenas uma coronária, sabemos que isquemia não decorre apenas de obstruções fixas em vasos epicárdicos. Mesmo assim, sendo otimista, vou estimar em 33% de probabilidade de que o tratamento desta coronária normalize a disfunção diastólica do paciente. 

Agora, vamos multiplicar as duas condições, seguindo a regra da probabilidade condicional =  33% x 33% = 11% de probabilidade de que este tratamento controle o sintoma do paciente. 

E qual a probabilidade de piora de qualidade de vida com esse procedimento? 

Observem que a aposta no benefício é dirigida a apenas um mecanismo, a melhora da disfunção diastólica. Diferentemente, a aposta no malefício pode dar certo por uma infinidade de possibilidades, pois há uma infinidade de consequências não intencionais, mentais e físicas, que somadas resultam em um risco razoável de prejuízo. 

A consequência intencional de uma conduta é apenas uma, que concorre com inúmeras e imprevisíveis consequências não intencionais. Isto está no cerne do pensamento probabilístico. 

Na ausência de razoável convicção quando ao benefício, o malefício tente a prevalecer em probabilidade


A Confusão entre Sintoma e Qualidade de Vida


O pensamento anti-econômico confunde sintoma com qualidade de vida. 

Sintoma é diferente de qualidade de vida. Um procedimento pode melhorar um sintoma e piorar a qualidade de vida de uma pessoa, principalmente quando o sintoma não está comprometendo tanto a qualidade de vida. 

Por exemplo, estudos com cirurgia de revascularização em pacientes que têm angina demonstram que, no primeiro ano, embora a angina melhore, a qualidade de vida do paciente piora. É o preço pago pelo procedimento invasivo. Neste caso, o retorno tem que valer a pena.

Somos muito bons em pensar no específico, mas ruins em pensar no geral. Olhamos a árvore, mas nos esquecemos da floresta. O específico aqui é uma limitação funcional. O pensamento genérico traz questão: como o cliente (não a limitação funcional) ficará depois desse desentupimento da coronária? 

A técnica para pensar no geral é fazer a seguinte pergunta: qual o desfecho que interessa mais neste caso? Se pensarmos em qualidade de vida, o procedimento se tornará muito questionável. 


O Desfecho


Depois de passado o ano novo, o pai se reinternou e realizou com sucesso sua nova angioplastia da coronária direita, com quatro stents. Saiu com uma bela estética metálica em sua coronária, porém sua vida mudou de colorida para um tom de cinza. Sua fragilidade e medo de morrer o fez pedir licença de um cargo político-médico que acabara de assumir de forma o empolgada; o fez desistir de outro procedimento não cardíaco que poderia com muito mais alcance melhorar sua qualidade de vida (cirurgia otorrino para desobstrução nasal); e finalmente, o pai passou a apresentar alterações comportamentais, uma mistura de fobia e tristeza, algo que perdurando poderá vir a ser denominado de depressão. 

O mais emblemático para mim neste caso foi que mesmo tendo um filho médico tentado trazer um pensamento econômico para o caso, a obstinação terapêutica prevaleceu. Fico a imaginar como ficam os outros pacientes que não tem esse filho médico com pensamento econômico e probabilístico …

Mais uma vez, um saudável foi transformado em doente. 


Epílogo


Acredito na boa intenção dos médicos neste caso. Não acho que aqui houve um ato deliberadamente ruim, nem que esse tipo de obstinação terapêutica seja uma questão específica da especialidade cardiológica. Aqui não há vilões, apenas vítimas. 

Nós médicos somos vítimas da fragilidade de nosso pensamento intuitivo, que desconsidera os raciocínios econômico e probabilístico. A medicina baseada em justificativas não decorre de ignoramos evidências, decorre de vieses cognitivos comuns à espécie sapiens

Infelizmente, a abordagem tradicional da medicina baseada em evidências negligencia discussões da esfera cognitiva. Precisamos evoluir. 

A revolução científica se iniciou no século XV quando os europeus passaram a desenhar mapas-mundi com partes vazias. Antes do século XV, os mapas-mundi eram todos preenchidos pela  imaginação de quem não admitia desconhecer. O reconhecimento da ignorância e necessidade de evoluir fez com que os europeus se interessassem por preencher as partes vazias dos mapas e descobrissem continentes nunca antes imaginados. 

Precisamos começar a desenhar mapas do pensamento médico parcialmente vazios. A próxima revolução médica não será tecnológica, será uma revolução cognitiva. 

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quinta-feira, 12 de janeiro de 2017

Papai Noel deve usar estatina?



Passado o período natalino, Papai Noel entra em uma fase do ano mais tranquila, com tempo para cuidar de sua saúde. Ao recebê-lo no consultório, estamos cientes de que não devemos pesquisar doença coronária obstrutiva neste ilustre cliente, como discutido em postagem antiga deste Blog. Sob a ilusão de proteção clínica, estaríamos incorrendo no fenômeno de overdiagnosis. 

Por outro lado, em se considerando a avançada idade de Papai Noel, seu risco cardiovascular não é baixo. Naturalmente, temos intuito de reduzir a probabilidade de um evento cardiovascular em Papai Noel. Ao percebermos que seu colesterol LDL é de 140 mg/dl, nos vem o pensamento de discutir com nosso paciente a possibilidade do uso de estatina. No entanto, somos rapidamente frustrados pela lembrança de que o recente Guideline do US Prevention Task Force propôs que estatina não seja indicada após os 75 anos, por falta de evidências.

O intuito dessa postagem é refletir a respeito deste posicionamento do guideline. Mas antes de tentar responder a pergunta do uso de estatina por Papai Noel, vamos colocar as coisas em ordem. Há uma primeira pergunta mais importante, que nos serve de reflexão em relação ao paradigma científico: sob a ótica de evidências, Papai Noel existe?

Papai Noel existe?


Não entendo a angústia de alguns pais a respeito da suposta inexistência do Papai Noel. Uns até revelam para seus filhos essa inexistência, pelo temor de estarem traindo a confiança das crianças. Outros alimentam a suposta fantasia até quando podem. Mas são raros aqueles que percebem o fato incontestável de que Papai Noel existe. A raridade do verdadeiro reconhecimento de Papai Noel decorre da questão ser normalmente analisada pela ótica científica errada.

Podemos estudar o universo sob duas óticas filosófico-científicas: realismo ou idealismo. Realismo se aplica ao teste de conceitos objetivos, já o idealismo se refere a situações em que nossa própria percepção modifica a realidade. 

Se Papai Noel existe é uma pergunta a ser respondida pela ótica científica do idealismo. Observem que nosso comportamento a respeito da perspectiva de Papai Noel faz com que ele se concretize em realidade. Quando uma criança escreve uma carta pedindo um presente e esse presente chega na noite do natal, a realidade de Papai Noel se materializa. É óbvio que Papai Noel existe. E como tudo que é real no mundo, Papai Noel não é exatamente justo. Tem aqueles que Papai Noel não passa na casa …

Esse fenômeno que chamo de “equívoco de perspectiva científica” resulta em conclusões incorretas. Em ciências sociais, devemos considerar uma postura mais permeada pela subjetividade, o idealismo. Papai Noel é um fenômeno socialmente verdadeiro. 

Trago esta reflexão, pois a prática médica deve também ser analisada pela ótica do social. Medicina é um fenômeno social. Portanto, há perguntas a serem cientificamente respondidas por métodos que contemplem o idealismo, como a influência de crenças na tomada de decisão médica ou a preferência de pacientes influenciando no desfecho de um tratamento. 


Estatinas são drogas benéficas ou tudo isso é mito?


Esta segunda pergunta também sofre do fenômeno de equívoco de perspectiva científica. Aqui a perspectiva correta seria a do realismo, porém diferentes pessoas têm diferentes opiniões a respeito do benefício (ou não benefício) de estatinas, cada um com tamanha ênfase que parecem tentar mudar a realidade a partir de suas ideias (perspectiva do idealismo).

Na perspectiva do realismo, a questão não é de opinião, mas sim de observar a realidade da forma mais acurada possível, sob a lente de um método (o científico) que nos previne contra vieses interpretativos. Ao aplicar corretamente o pensamento científico, nos tornamos indivíduos sem preferência. A questão não é de ideal, é de realidade. 

Vivo criticando condutas de minha própria especialidade cuja popularidade não é acompanhada de evidências científicas (rastreamento de DAC, implantes de stents inapropriados, controle excessivo da pressão arterial, beta-bloqueador em cirurgia não cardíaca, benefício clínico do exercício, benefício do vinho). Mas uma coisa que não posso questionar é o demonstrado benefício das estatinas. Que eu conheça, não existe um tratamento cujo conceito de benefício esteja tão bem demonstrado e reprodutível por inúmeros ensaios clínicos randomizados.

Já escrevi neste blog diversas vezes contra a indicação indiscriminada de estatina para pessoas de colesterol baixo. Mas falar de indicação exagerada de estatinas é uma coisa, argumentar que estatinas não são benéficas é outra totalmente diferente. Seria anti-cientifico. 

Neste sentido há uma legião de inimigos das estatinas que usam de argumentos pseudo-científicos contra esta terapia. O lobby atual contra estatinas é intenso, percebendo-se uma postura idealista a esse respeito. Interessante que este lobby contra estatina normalmente vem acompanhado proposta de terapias alternativas não embasadas em evidências ou de uma postura pseudo menos é mais (pseudo, pois neste caso o menos resulta em menos benefício).

Portanto, sob a perspectiva científica correta para este caso (realismo), estatinas são drogas que reduzem eventos cardiovasculares quando usadas para redução do colesterol.

Então, se Papai Noel existe e o benefício de estatinas existe, Papai Noel deve utilizar estatina?


Papai Noel deve usar estatina?


O recente Guideline do US Prevention Task Force considerou que estatinas não estão indicadas para indivíduos muito idosos, pois não haveria evidências suficientes nesta faixa etária. Esta recomendação é baseada na ótima revisão sistemática realizada pelo Task Force, que nos mostra que ensaios clínicos com estatinas não representam bem indivíduos muito idosos. 

No entanto, este é um exemplo do aplicação caricatural (e inadequado) do paradigma da medicina baseada em evidências, como se tivesse que ter evidência direta para tudo. Esta é uma violação de um importante princípio da medicina baseada em evidências: o princípio da complacência, que respalda a utilização de evidências indiretas. 

Se concordarmos com o US Prevention Task Force de que não devemos utilizar estatinas em nossos muito idosos, não deveremos utilizar quase nada em muito idosos, pois quase nenhum ensaio clínico, em qualquer área, inclui suficientemente este tipo de paciente. 

O princípio da complacência é baseado em evidências. Evidências de que o fenômeno de interação é raro, ou seja, um conceito comprovado em um tipo de paciente, tenderá a se reproduzir em outros tipos de pacientes, a não ser que haja uma grande razão biológica para que o efeito não se reproduza. Esta é a base de pelo menos 40% das condutas médicas embasadas em evidências. Usamos antibióticos em infecções bacterianas diversas, não porque tem um ensaio clínico grande para cada infecção e cada antibiótico, o que temos são evidências de boa qualidade demonstrando o conceito de que antibiótico é benéfico em infecções bacterianas. Isso demonstrado, já é suficiente. Em postagem recente deste Blog, discutimos isso com profundidade.  

Corroborando com esta ideia, a própria revisão nos traz análises de subgrupo dicotomizando em pacientes com mais ou menos de 70 anos, demostrando consistência de efeito. Mas eles argumentam que poucos trabalhos incluiram pacientes com mais de 75 anos e estes não fizeram análises de subgrupos cortando em 75 anos. Por isso consideram que não está recomendado o uso de estatina em prevenção primária de muito idosos. 

Devemos nos perguntar: se está demonstrado o benefício da estatina na prevenção primária de indivíduos < 75 anos (redução de infarto ou AVC), há uma grande razão biológica para não funcionar nos mais idosos? A tendência é que se mantenha o efeito intrínseco, com um redução relativa do risco em escala semelhante. 

Não quero dizer que todo muito idoso deve necessariamente utilizar estatina. Estou simplesmente apontando o erro de considerar esse como um subgrupo a parte, no qual não está indicada a droga. A decisão quanto ao uso da estatina em Papai Noel deve ser individualizada e compartilhada com nosso cliente.

O interessante é que quanto individualizamos a probabilidade de benefício em Papai Noel, não nos afastamos da indicação, mas sim nos aproximados. Papai Noel, em sendo muito idoso, tem uma maior probabilidade de ter um infarto do miocárdio do que a população geral. Sendo assim, para uma mesma redução relativa do risco, haverá uma maior redução absoluta do risco e um menor NNT, evidenciando uma maior probabilidade de benefício individual em Papai Noel do que pessoas mais jovens. 

O verdadeiro diferencial do muito idoso está em um maior benefício concreto e não na falta de benefício. 

Quando se fala em muito idoso, normalmente se comete um erro de pensamento probabilístico. Já ouvi muitos falarem que como a expectativa de vida da população é 75 anos, uma pessoa de 80 anos está no lucro e não dá tempo de se beneficiar de terapias cujo benefício é de médio-longo prazo. Este raciocínio não considera o pensamento de probabilidade condicional. Uma pessoa que acaba de nascer, tem 75 anos como o momento de morte mais provável. Mas a cada ano que essa pessoa sobrevive, seu tempo de sobrevida vai aumentando, pois ela se mostra mais resistente. Passada a infância, a pessoa pulou o risco de mortalidade infantil, então já tem uma maior probabilidade de viver mais do que 75 anos, pois essa média está desviada pela mortalidade infantil. E curvas atuariais mostram que ao chegar aos 80 anos, a expectativa de vida média é 86 anos. 

Desta forma, se Papai Noel chegou aos 1.747 anos de vida (segundo um site confiável), ele é uma pessoa altamente resistente à morte e provavelmente terá mais 500 anos pela frente. O que quero dizer é que ser muito idoso, sob a ótica da probabilidade condicional, não é um motivo para niilismo terapêutico.

Claro que na decisão individualizada, o benefício deve ser confrontado com o risco de efeito adverso e de interações medicamentosas. Mas como tendência geral, a magnitude individual do benefício neste caso (NNT) tende a superar o risco deste tipo de droga, que sabemos ser relativamente segura. 

Portanto, se Papai Noel tem um colesterol maior do que 130 mg/dl e se quisermos reduzir seu risco de infarto, devemos conversar sobre o uso da estatina.

Conclusão


Meus amigos de direita acham que sou liberal, enquanto meus amigos de esquerda acham que sou conservador. Médicos especialistas (cardiologistas ou endocrinologistas) me consideram restritivo quanto ao uso de estatinas, porém os generalistas de visão mais holística me consideram entusiasta demais. Uma mesma posição realista pode soar conservadora ou liberal, a depender da perspectiva do leitor idealista.

Sendo esta uma situação objetiva, a ótica deve ser a do realismo, evitando posições políticas em relação ao assunto. Evidências científicas devem prevalecer, em detrimento de ideologias. Hoje parece ser politicamente correto falar mal de estatinas. E esta atitude muitas vezes vem acompanhada de um marketing em prol de pseudotratamentos não baseados em evidências. Da mesma forma, o crescimento da visão negativa às já antigas estatinas é acompanhado do surgimento de novos  adventos farmacológicos contra dislipidemia. Não podemos ser ingênuos. Há interesses por todo lado.

Não há nada diferente com as estatinas, elas apenas sofrem do paradigma do NNT, como qualquer outro tratamento utilizado para reduzir risco de desfechos futuros. Normalmente precisamos tratar muitos para poucos se beneficiarem. É sempre assim, por isso devemos reservar a preferência do uso para aqueles com maior probabilidade do desfecho, como Papai Noel. Estatinas não são panaceias, mas como muitos outros tratamentos, oferecem algum benefício. Não precisaria tanta controvérsia desnecessária. 

O caso das estatinas é um grande exemplo de opiniões médicas baseadas em posições políticas, em detrimento do pensamento baseado em evidências. O US Prevention Task Force escorregou nesse lobby e caricaturou o uso do pensamento baseado em evidências.

Em 2012 discutimos que Papei Noel não deveria fazer pesquisa não invasiva de doença coronariana. Agora em 2017, propomos que Papai Noel faça uso de estatina.

E, claro, não podemos esquecer: Papai Noel existe, obviamente. 

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domingo, 20 de novembro de 2016

Stent no Tronco (EXCEL Trial): Fato ou Ficção Científica?


Recentemente o EXCEL trial foi publicado no New England Journal of Medicine, o que desencadeou mensagens céticas pedindo que eu abordasse este estudo no Blog. Alguns colegas demonstraram desconforto com a credibilidade do estudo a favor da utilização da terapia percutânea no tratamento de lesões de  tronco de coronária esquerda. 

Este foi um ensaio clínico randomizado que testou a hipótese de não inferioridade da intervenção coronária percutânea com stent em relação à terapia cirúrgica, que é o tratamento convencional para pacientes com este tipo de anatomia.

Para quem ainda não é familiarizado com o conceito de não inferioridade, leiam posts prévios deste Blog (1, 2, 3).

Interpretação Clínica do Resultado


Vamos começar pela margem de não inferioridade de 4.2% em termos absolutos para o desfecho combinado de morte, infarto e AVC. É uma margem muito tolerante (muito ampla)? Talvez fosse se estivéssemos comparando um tratamento modestamente vantajoso em relação ao tradicional (por exemplo, um medicamento cuja via de administração fosse mais prática). No entanto, aqui estamos diante de um tratamento cuja vantagem é enorme. Ou seja, resolver seu problema com o implante de stent é enormemente mais vantajoso do que abrir o peito para fazer uma revascularização miocárdica. Vantajoso em relação a complicações graves, ao sofrimento físico e psicológico, ao tempo de internamento, à cicatriz, etc. Nesta circunstância, é possível aceitar uma margem de não inferioridade mais ampla. 

Ao considerar a margem de não inferioridade de 4.2%, o estudo poderia dar significativo até mesmo se o limite superior do IC fosse de 4.1% a favor da cirurgia. E qual foi o resultado? O limite superior do intervalo de confiança foi 4.0%, fazendo com que o estudo fosse significativo (P = 0.02) para não inferioridade.

Em linhas gerais, 4% de risco absoluto é um aumento grande, mas se considerarmos a vantagem do tratamento percutâneo, este aumento se torna aceitável. 

A lição principal é que a análise da margem de não inferioridade não é apenas estatística, deve considerar o quanto vantajoso é o tratamento alternativo.

Observem que 4% de aumento de risco com o tratamento percutâneo, significa um NNT = 25 a favor da cirurgia. Ou seja, 25 pacientes abdicariam do tratamento mais simples (menos sofrimento) e fariam cirurgia (mais sofrimento), para que apenas 1 paciente se beneficiasse da conduta mais sofrida. 

Há formas diferentes de colocar isso em uma decisão compartilhada com o paciente: “Operando, você tem 4% de probabilidade de sair ganhando ou você pode dar a sorte (probabilidade) de ser 1 dos 25 que sairá ganhando ou você tem uma chance (odds) de sair ganhando de 1 para 24." Sabendo disso, você apostaria na cirurgia ou preferiria o tratamento mais simples?

No raciocínio de economia clínica, o preço do tratamento cirúrgico (mais sofrimento) é garantido. Porém o retorno do investimento não é garantido, há apenas 4% de probabilidade de retornar o investimento sob a forma de prevenção de desfecho cardiovascular (NNT = 25). Pensando economicamente, a maioria escolheria o tratamento com stent. Imagino que até mesmo cirurgiões que se tornassem pacientes prefeririam o tratamento com stent.

Mas tem outro argumento a favor do tratamento com stent. O limite superior do IC é o que pode ocorrer na pior das hipóteses, porém esse valor é sempre menos provável de ser verdade do que a medida pontual (central) do risco absoluto. Dentro de um intervalo de confiança, os valores não têm a mesma probabilidade de ocorrer. Quanto mais central o valor, mais provável. Portanto, depois de testarmos a hipótese estatisticamente pelo limite superior do IC, devemos olhar a medida pontual como uma análise complementar. E esta medida pontual foi praticamente zero (0.7%), indicando que é muito mais provável que os tratamentos sejam iguais, do que o tratamento percutâneo seja inferior à cirurgia na prevenção de eventos maiores.

Desta forma, considero esta uma evidência suficiente para colocar o tratamento com stent como uma opção, especialmente se o problema for limitado ao tronco e em pacientes de SYNTAX baixo, pois este estudo excluiu pacientes de SYNTAX alto. Esta alternativa fica ainda mais atraente se estivermos desconfortáveis pelo risco cirúrgico. 

Por outro lado, a cirurgia é melhor para controle de sintomas, principalmente em pacientes multiarteriais (NEJM 2015). Desta forma, se o paciente for multiarterial e tiver angina crônica, o raciocínio de economia clínica muda. Passa a ser muito mais garantido o retorno do investimento cirúrgico sob a forma de controle de sintomas. 

Embora eu julgue que a conclusão do EXCEL trial seja verdadeira e relevante, vale salientar duas espertezas que foram utilizadas pelo estudo para aumentar a probabilidade de sucesso em sua conclusão. 


Esperteza na Análise dos Dados (intenção de tratar)


Análise por intenção de tratar é a mais adequada em estudo de superioridade, pois evita viés a favor da superioridade de algum tratamento ao excluir pacientes que não receberam tratamento. Estes tendem a ser pacientes de pior prognóstico e a exclusão deles promove que (a despeito da randomização inicial) o grupo se torne de melhor prognóstico.

Por outro lado, o raciocínio no estudo de não inferioridade é inverso. Neste tipo de estudo, a análise de intenção de tratar enviesa o resultado a favor da hipótese que o autor deseja comprovar. Isto porque ao manter na análise pacientes que receberam o tratamento para o qual não foram alocados (cross-over), o resultado dos dois grupos tendem a se aproximar, ou seja, a incidência do desfecho primário fica mais parecida entre os dois grupos. Neste estudo, por exemplo, a análise por intenção de tratar manteria pacientes do grupo stent que foram operados e pacientes do grupo cirurgia que receberam stent. Isso vai na direção de mostrar resultados semelhantes, enviesa o estudo em prol da não inferioridade. 

Para evitar esse viés, se considera que a análise por protocolo (aquela que exclui pacientes que tiveram cross-over de tratamento) é a mais adequada (ou menos inadequada) em estudo de não inferioridade. Estranhamente, os autores não pré-definiram a análise por protocolo como a principal, preferiram considerar a análise por intenção de tratar como a primária. Fica claro aqui uma estratégia para tornar o estudo enviesado a favor da hipótese desejável. 
Perceber uma provável intenção de levar vantagem não garante que um indivíduo levou vantagem. Ou seja, isso não necessariamente anula o resultado do trabalho. No presente estudo, análise por protocolo (secundária) mostrou resultados semelhantes à análise por intenção de tratar. A conclusão do trabalho seria a mesma se (corretamente) a análise por protocolo fosse a primária. Por este motivo, considero que este viés no desenho do estudo não invalida seu resultado. 

A esperteza funcionaria se a análise por protocolo fosse negativa e a intenção de tratar (escolhida como primária) positiva. Daí suspeitaríamos que o resultado do estudo poderia ser um falso-positivo. Mas isso não ocorreu, as duas análises coincidiram. Fico com a veracidade do resultado do estudo.

Esperteza na Definição do Desfecho Combinado


O desfecho primário deste estudo é um combinado de morte, infarto e AVC. Este é um estudo de não inferioridade, no qual há razão para se achar que o tratamento cirúrgico é algo melhor do que o tratamento percutâneo nos componentes morte e infarto. Portanto está correto focar na não inferioridade da intervenção percutânea para estes desfechos. Mas observem o terceiro componente, AVC. Sabemos que cirurgia causa mais AVC do que intervenção percutânea, que quase não causa AVC. Portanto, ao colocar este componente em um desfecho combinado que testa não inferioridade do tratamento percutâneo, uma previsível vantagem em AVC por parte do tratamento percutâneo poderia compensar uma inferioridade deste nos desfechos morte e infarto. 

Não se deve colocar em desfechos combinados componentes que apresentem diferentes direções, pois uma verdade pode anular outra verdade. Idealmente, o teste de não inferioridade deveria ser em relação a morte e infarto. E o AVC seria analisado em separado, sob a forma de superioridade, como um desfecho de segurança.

A despeito disso, olhando os números, não houve mais eventos de AVC no grupo cirurgia que anulasse uma vantagem em morte ou infarto. Sendo assim, usarei a mesma frase que usei no caso da escolha por intenção de tratar: este viés no desenho do estudo não invalida seu resultado. 

Mas que foi uma combinação inadequada de desfechos, isso foi … Poderia ter sido comprovado uma falsa não inferioridade.

Isenção na Análise Crítica


Este estudo é um exemplo de que devemos ser isentos da análise crítica de um trabalho. Percebemos potenciais conflitos de interesse no desenho do estudo, porém não devemos nos emocionar com isso e jogar fora o resultado do trabalho. Principalmente quando se trata de um trabalho que randomizou 1900 pacientes com lesão de tronco de coronária esquerda para dois tipos de tratamentos intervencionistas. Não é porque o estudo cheirou a esperteza, que devemos desconsiderar seu resultado, caso a análise sugira veracidade. O estudo nos traz um resultado útil clinicamente.

O valor da informação proveniente de um trabalho científico pode ser maior do que o valor da intenção do pesquisador.


Enfim, Qual a Melhor Conduta?


Afirmei acima que o estudo sugere o tratamento percutâneo como uma alternativa válida. Mas qual seria a primeira opção, cirurgia ou stent? 

Se a única lesão importante for a do tronco de coronária esquerda, acho que este estudo respalda o tratamento percutâneo com a melhor opção, pois este tenderá a ser semelhante no controle de sintomas, não inferior na prevenção de desfechos maiores e é um tratamento muito menos desagradável. 

Por outro lado, se o paciente for multiarterial (metade dos pacientes do estudo), sabemos que a cirurgia é superior no controle de sintomas (NEJM 2015). Portanto, partindo de dois conceitos (o de não-inferioridade do tratamento percutâneo em desfechos maiores e o de superioridade da cirurgia em controle de sintomas), devemos tomar uma decisão individualizada pelo risco cirúrgico e pela preferência do paciente. 

Medicina baseada em evidências não é medicina baseada em regras ou copiada de artigos, pelo contrário, é o exercício da individualização, norteada por conceitos científicos.

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Objetivos Didáticos desta Postagem:

- Análise crítica da margem de não inferioridade
- Raciocínio de economia clínica
- Análise por intenção de tratar versus análise por protocolo
- Desfechos contra-direcionais como combinados

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